丙酸氟替卡松的微粒化方法及制备过程？ ¹

丙酸氟替卡松是一种肾上腺激素类药物，常用于治疗鼻炎和哮喘等疾病。为了使丙酸氟替卡松能够有效吸收和到达病灶，对其粒度有严格的要求。本文介绍了一种特殊的微粒化方法，用于减小丙酸氟替卡松的粒度。

根据美国药典的标准，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的粒度要求D98在5μm以下。然而，通过一般合成方法或重结晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高达50μm以上。因此，需要采取特殊的方法来减小其粒度，即进行微粒化。去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物是丙酸氟替卡松的合成中间体。

微粒化方法

丙酸氟替卡松的微粒化方法包括以下步骤：

1. 将化合物2的羧基活化，使用N，N'-羰基二咪唑（CDI）在二甲基甲酰胺（DMF）中进行活化。
2. 用H2S处理化合物2，得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17。
3. 使用丙酰氯和三乙胺（TEA）将化合物3的C-17羟基酯化，得到6α，9α-二氟-11β-羟基-16[甲基]-[化学式3]的C-17羟基。α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸。
4. 使用NaHCO3和二甲基乙酰胺将化合物4与溴氯甲烷烷基化ide（DMAc）得到S-氯甲基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代磷酸酯。

通过以上微粒化方法，可以得到粒度较小的丙酸氟替卡松微粒。

然而，氯甲基酯易于氧化二烯化，在较高温度或更长的反应时间下会生成二聚体杂质，如化合物11（去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物）和12。即使在多次纯化后，很难在严格的药典规格（EP/USP）的限度内控制或降低这些杂质。

主要参考资料

[1] WO2007144668  NOVEL PROCESS AND INTERMEDIATES