N-叔丁氧羰基哌嗪是一种重要的医药中间体，其合成方法备受关注。本文将介绍N-叔丁氧羰基哌嗪多个合成方法。
背景：N-叔丁氧羰基哌嗪是一种重要的医药中间体，用于合成许多具有生物活性的化合物。这些化合物包括：1、3－［4－(7 －氯喹啉－4－基)哌嗪－1－基］丙酸，可作为抗疟药哌喹的代谢物，同时也具有抗虐活性，它的合成为以4－哌喹基 喹啉为母核的衍生物的合成，以及新型抗疟药的研发提供了依据。2、哌嗪甲酰胺类化合物，这类化合物中有许多也具有良好的生物活性，如N－噻二唑基哌嗪是脂肪酰胺水解酶抑制剂， 2－吲哚基芳基哌嗪类具有良好的降压活性。3、1－叔丁氧羰基－4－(4，5－二氨基－3－甲基苯基)哌嗪，是构建新型咪唑类化合物的重要的分子模块。此外，N－叔丁氧羰基哌嗪还用于合成新型抗抑郁药维拉佐酮的重要中间体5－(哌嗪－1 －基)苯并呋喃－2－甲酸乙酯或5－(哌嗪－1－基)苯并呋喃 －2－甲酰胺。
合成：
1. N－叔丁氧羰基哌嗪的合成方法已有许多文献报道。这些方法都利用无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯作为原料，在有机溶剂中进行亲核取代反应，反应收率通常在50%～80%之间。当加入酸作为催化剂时，可以加速反应进行；而加入适当的碱作为缚酸剂，中和反应生成的酸，同样可以促进反应进行。其反应方程式如下：
2. 金德龙提出了一种新的N－叔丁氧羰基哌嗪合成工艺，利用无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯在冰醋酸介质中进行亲核取代反应，最终生成N－叔丁氧羰基哌嗪。研究了反应物配比、反应温度和反应时间与产率的关系，并确定了最佳反应条件：无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.0，反应温度为0～5℃，反应时间为8小时，收率达64.71%。具体步骤如下：
称取无水哌嗪10．0g(116mmol)，量取无水乙醇60mL，投入 250mL三口瓶中，搅拌，待无水哌嗪全溶后，缓慢加入冰醋酸30mL，搅拌30min。降温至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯 25.5g(116mmol)和无水乙醇30mL的溶液，滴加完毕，在0～ 5℃反应8h。
过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加水100mL，用40%的 NaOH溶液调pH值至10～11。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，冷冻浓缩物，结晶，得产品14，3g，收率64.71%。
3. 谭君等人以哌嗪、BOC酸酐作为起始原料，经过缩合得到目标化合物N-叔丁氧羰基哌嗪。该路线不仅使产物的选择性、总收率得到了提高，而且还减少了COD的排放，适合于绿色工业化生产。具体步骤如下：
将100 g的哌嗪和100 mL的甲醇加入到1 L的三颈瓶中，室温搅拌溶解后，降温至0℃。开始滴加84.59 g的BOC酸酐，控制温度在0~5℃。滴加完毕后发现有少量固体生成，保持温度搅拌1小时后缓慢升温至室温反应14小时，使用TLC检测确认BOC酸酐已经反应完毕，停止反应。将溶剂甲醇浓缩，浓缩完毕后加入1 L水，充分搅拌1小时，抽滤，滤饼用水(100 mL/次)洗涤两次，将固体保存于自封袋中。滤液用二氯甲烷(350 mL/次)提取3次，合并三次滤液后再用水(70 mL/次)洗涤两次，基本上没有哌嗪存在于有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，冷却析晶，得到固体61.97 g，收率为85.8%。
参考文献：
[1]金德龙,张雪梅,刘焕等. N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺 [J]. 山东化工, 2017, 46 (16): 38-39+43. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2017.16.016
[2]谭君,崔效源,刘振德等. N-叔丁氧羰基哌嗪的绿色工业化制备 [J]. 广东化工, 2017, 44 (10): 64-65.
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