恶性肿瘤是一种常见且危害严重的疾病，大约70％～80％的肿瘤患者需要接受放射治疗。放射增敏剂是一种可以提高肿瘤细胞对放射线敏感性的物质，因此备受放射疗法的关注。2-硝基咪唑是一种重要的肿瘤放射疗法增敏剂中间体，例如米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑等。然而，2-硝基咪唑无法通过直接硝化咪唑来合成，因为直接硝化会得到4(5)-硝基咪唑而不是2-硝基咪唑。
2-硝基咪唑
目前已有几种合成2-硝基咪唑的方法：
一种方法是根据J.Am.Chem.Soc. 1965,87(2),387-389的报道，使用2-氨基咪唑硫酸盐和亚硝酸钠作为原料，以硫酸铜为催化剂，通过硝酸酸化反应，然后采用乙酸乙酯萃取和乙醇重结晶来得到2-硝基咪唑，收率为40％。然而，该方法步骤繁琐、收率低、成本高。
另一种方法是根据中国医药工业杂志1994,25(4),181和中国医药工业杂志2001,32(12),557-558的报道，使用2-氨基咪唑硫酸盐作为原料，在低温下使用氟硼酸进行重氮化，然后在硫酸铜溶液中进行亚硝化反应，反应结束后用盐酸酸化，再进行萃取浓缩结晶，收率为55～66％。尽管该方法在收率上有所提高，但仍然不高；此外，辅料如硫酸铜和氟硼酸的用量较大。
专利CN1461749所述的方法是使用2-氨基咪唑硫酸盐经过重氮化反应后，在铜盐中使用催化剂4-二甲氨基吡啶，反应结束后用盐酸调节pH值，然后进行高效液液萃取，最后进行乙醇重结晶，得到的收率为74～76％。然而，该方法中4-二甲氨基吡啶催化剂的用量较大，几乎是产品质量的两倍，因此成本仍然较高。
专利CN200910273374.X与专利CN1461749的区别在于将4-二甲氨基吡啶催化剂改为联吡啶，并且用量有所减少，收率达到了80％以上。
上述方法中，基本原料都是昂贵的2-氨基咪唑及其酸式盐，并且反应中使用了大量的硫酸铜。文献1和2中每吨产品的硫酸铜消耗量为37.7吨，这会产生大量含金属离子污染废水。此外，氟硼酸也是一种环境危险品，使用时存在危险性。
在洁净干燥的1000ml反应釜内加入咪唑型离子液体305g，然后以20℃搅拌的方式缓慢滴加溴素304g。反应会放热，需要控制温度在20～30℃范围内滴加，约0.5小时滴加完毕后，得到红棕色液体。将136g咪唑分5批次加入反应釜中，在20～30℃下保温搅拌2.0小时，同时稍微负压抽出反应产生的溴化氢气体，并用清水吸收排出的溴化氢气体。通过液相色谱检测可以确定反应完全，然后用甲苯进行三次萃取，每次加入400ml甲苯，最后减压浓缩甲苯萃取液，得到2-溴咪唑产物216.3g。
在洁净干燥的500L反应釜内加入二甲基亚砜189g，然后加入2-溴咪唑100g，再加入碘化亚铜1g，最后加入亚硝酸钠93.8g。将反应釜放入油浴中缓慢加热到120℃，保温8小时。保温结束后，降温到50℃，加入水200g，然后用乙酸乙酯进行三次萃取，最后浓缩乙酸乙酯，得到粗品。粗品经过乙醇重结晶，得到2-硝基咪唑52.3g，收率为68.1％，含量在98.5％以上，熔点在286～288℃。
[1] 唐刚华, 王明芳, 罗磊, & 甘满权. (2005). 乏氧显像剂1-h-1-(3-^18f-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑的自动化合成. 核化学与放射化学, 27(1), 43-46.
[2] 肖晴, 杨大成, 杨宇, 李平, & 钟裕国. (2001). Improved synthesis of 2-nitroimidazole%2-硝基咪唑的合成工艺改进. 中国医药工业杂志, 032(012), 557-558.
[3] 吴海霞, 沈鸣, 钱旭红, & 徐玉芳. (2011). 可能用于光动力诊疗的2-硝基咪唑卟啉衍生物的合成及表征. 有机化学(09), 157-160.
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