4,7-二氯吲哚满二酮的制备及应用？ ¹

背景及概述^[1]

4,7-二氯吲哚满二酮是一种有机中间体，可通过2,5-二氯苯胺关环得到。有研究表明它可用于制备HBV cccDNA抑制剂。

制备^[1]

在室温下，将2,5-二氯苯胺(7.84mmol)、无水硫酸钠(8.94g，62.71mmol)、盐酸羟胺(2.24g，31.35mmol)和1M盐酸(8.0mL)加入到60mL水中的混合液中。然后加入水合氯醛(1.58g，9.41mmol)。将混合液温至55℃，并搅拌6小时。当混合液冷却至室温时，会形成固体沉淀物，将其通过过滤收集，并用水洗涤。最后在真空下干燥，得到羟基亚氨基乙酰苯胺中间体。将该中间体分批加入预热至55℃的浓硫酸(5.0mL)中。在添加过程中，保持反应混合物的温度低于58℃。添加完成后，将混合物加热至80℃，保持10分钟，然后冷却至室温。将混合液倒入碎冰中，搅拌并静置30分钟。通过过滤收集形成的沉淀物，并用水洗涤。最后在真空下干燥，得到4,7-二氯吲哚满二酮。

应用^[2]

4,7-二氯吲哚满二酮可用于制备一种用于治疗和/或预防哺乳动物HBV感染的有机化合物。该化合物是一种HBV cccDNA抑制剂，具有出色的抗HBV活性。

HBV慢性感染是由持久存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离体形式存在于肝细胞核中。cccDNA起病毒RNA转录和随后的病毒DNA产生的模板的作用。每个肝细胞中只有少量的cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，彻底治愈慢性乙型肝炎将需要消除cccDNA或永久沉默cccDNA。然而，cccDNA非常稳定，目前可用的疗法无法消除cccDNA或永久沉默cccDNA(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人,Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人,J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除感染细胞中已经存在的cccDNA。因此，迫切需要发现和开发新的抗HBV试剂以消除或永久沉默慢性病的根源cccDNA。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200980114936.4 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物

[2] PCT Int. Appl., 2019121357, 27 Jun 2019