如何制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮? ¹

5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮是合成达格列净的关键中间体，达格列净是一种新型的抗糖尿病药物。它是第一个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，适用于成人患有2型糖尿病的辅助饮食和运动改善血糖控制。

制备方法

方法一

在250mL三颈瓶中，依次加入15g 5-溴-2-氯苯甲酸、100mL二氯甲烷和0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混匀。在20～30℃条件下，向混合物中滴加8.1g草酰氯，然后在室温下搅拌过夜。将反应液转移至250mL圆底烧瓶中，减压浓缩至干，加入50mL二氯甲烷溶解浓缩物，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液。

在250mL三颈瓶中，依次加入7.8g苯乙醚和50mL二氯甲烷，搅拌混匀，然后冷却至-5℃。向冷却后的混合液中分3批加入8.9g三氯化铝，在-5℃搅拌0.5小时。然后将5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液滴加至反应混合物中，升温至0～10℃搅拌1小时。用水淬灭少量反应液后进行HPLC检测，结果显示化合物3和化合物4在反应液中的比例分别为86.3％和12.8％。

反应结束后，向反应液中滴加50mL饮用水淬灭反应。水层分离出来，用二氯甲烷反复萃取水层两次。合并二氯甲烷层，依次用盐酸溶液、氢氧化钠溶液、饮用水和食盐水洗涤二氯甲烷层。洗涤后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。将浓缩物中加入乙醇，升温搅拌后降温，过滤并用乙醇洗涤滤饼。将滤饼减压干燥得到白色粉末，即为5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。

方法二

在烧瓶中依次加入氯化亚砜、DMF和5-溴-2-氯苯甲酸，搅拌升温回流4小时。反应结束后，在60℃下减压蒸馏除去氯化亚砜，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯。

将5-溴-2-氯苯甲酰氯溶解在二氯甲烷中，降温至-20℃～-25℃，加入负载有硅胶的三氯化铝，控制真空度下滴加苯乙醚反应2小时。过滤后，用二氯甲烷洗涤滤饼，然后用碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸发溶剂。最后，用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，干燥后得到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011006234.9 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用

[2] [中国发明] CN201911337870.7 一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法