如何制备4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶? ¹

背景及概述

天然产物中存在着一种具有1H-吡咯并[2,3-B]吡啶结构的生物碱，如grossularines等。这种分子中的氮原子取代了吲哚环上的碳原子，使得7-氮杂吲哚具有与吲哚不同的物理化学性质。由于1H-吡咯并[2,3-B]吡啶与吲哚、嘌呤等化合物在结构上的相似性，它可以作为这些化合物的生物电子等排体。此外，1H-吡咯并[2,3-B]吡啶本身具有抑制多种蛋白酶的能力，因此具有抗癌、抗肿瘤、抗病毒等药理作用。4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶是一种重要的医药中间体。

制备方法

制备这类化合物的方法是以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料，与原甲酸三乙酯反应得到(E)-N-［2-(3-甲基吡啶基)］亚胺甲基乙基醚，再与N-甲基苯胺亲核取代得到N-甲基-N-苯基-N'-［2-(3-甲基吡啶)基］甲脒，最后在氨基钠作用下关环得到目标化合物7-氮杂吲哚及其类似物。以7-氮杂吲哚为原料，经过氯化、碘化反应，可以制备吡咯并吡啶环类化合物4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶。具体的合成反应式请参考下图。

图1 4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶合成反应式

实验操作：

将4-氯-7-氮杂吲哚加入10mL二氯甲烷中，0℃下，缓慢滴加4.2mL冰乙酸，搅拌20min。然后将5.6g(37mmol) 单质碘溶于20mL二氯甲烷，再逐滴滴入反应体系，0℃反应2h。薄层色谱跟踪检测反应进度，直至未见反应物时停止反应，TLC检测(甲醇展开剂)，产物Rf=0.57。反应完毕后，向反应体系中加入饱和亚硫酸钠水溶液至淀粉KI试纸不变蓝。浓缩二氯甲烷，加入20mL水，0℃下，加入NaOH调节至pH＞13，将反应混合物溶剂旋干，用二氯甲烷溶解，纯化水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做硅胶柱层析色谱分离，产物真空干燥得4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶。

参考文献

[1] Chem Med Chem,,vol.9,#2p.277-281