如何制备Fmoc-L-缬氨酸? ¹

在化学合成中，Fmoc-L-缬氨酸是一种重要的氨基酸衍生物。它可以通过L-缬氨酸与氯甲酸-9-芴基甲酯反应得到，而碱可以选择碳酸钠或碳酸氢钠。

制备方法

方法一

首先，取一个500mL的反应瓶，并分别加入手性氨基酸L-缬氨酸(4.5g, 38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)。将反应瓶放入冰浴中，进行机械搅拌。然后，在滴液漏斗中缓慢滴入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g, 38.8mmol)和二氧六环(100mL)，使其逐渐滴入反应瓶中。待反应恢复至室温并搅拌过夜后，加入100mL水，用50mL乙醚进行三次萃取。将水相放入冰浴中冷却，并加入1M稀HCl使其pH值为1。然后，用50mL乙酸乙酯进行三次萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体Fmoc-L-缬氨酸(12.6g, 96％)。该产物为白色固体。通过1H NMR(400MHz, CDCl3)进行验证，化合物的化学位移为δ7.77(d, J＝7.2Hz, 2H), 7.60(d, J＝6.0Hz, 2H), 7.36(dt, J＝34.8, 7.2Hz, 4H), 5.28(d, J＝8.8Hz, 1H), 4.42(d, J＝6.8Hz, 2H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.24(t, J＝6.8Hz, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 1.01(d, J＝6.4Hz, 2H), 0.95(d, J＝6.8Hz, 2H)。

方法二

将L-缬氨酸(200mg，1.71mmol)溶解在二恶烷(2mL)和H2O(2mL)中，加入NaHCO3(290mg，3.42mmol，2当量)并将混合物冷却至0℃。然后加入FmocCl (490 mg, 1.89 mmol, 1.1 eq.)并将反应在0摄氏度下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。通过加入1M HCl(水溶液)将反应酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用MgSO 4 干燥，过滤并真空除去溶剂。然后通过硅胶色谱法使用石油醚中的50至100%乙酸乙酯的逐步梯度纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物(2.4, 382 mg, 1.13 mmol, 66%)。Rf = 0.41（二氧化硅，1:1 石油醚：乙酸乙酯，可视化 UV/PMA）。

应用领域

Fmoc-L-缬氨酸可以用于制备一种具有特定结构的化合物，该化合物能够显著抑制肿瘤细胞对抗肿瘤药物的多药耐药性，从而增强抗肿瘤药物对肿瘤的治疗效果。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611080343.9 一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用

[2] [中国发明] CN201911227614.2 一种多取代1,3-二烯支撑的环化合物及其用途