如何合成2-哌嗪酮并提高产率? ¹

2-哌嗪酮是一类具有哌嗪酮骨架结构的重要杂环化合物，广泛存在于多种天然产物和药物分子结构中，具有较好的生物活性。为了研究2-哌嗪酮衍生物，我们需要探索合成方法。

合成方法

我们采用了以氯乙酸乙酯及乙二胺为起始物料的合成方法，通过关环反应制备目标化合物2-哌嗪酮[1]。具体的合成反应式请参见下图：

图1 2-哌嗪酮的合成反应式

实验操作

在装有球形冷凝管和磁力搅拌子的2 L圆底烧瓶中，按照以下步骤进行实验操作：

1. 加入乙二胺(36.9 g，0.15 mol)和二氧六环(1.5 L)。
2. 依次加入三苯基膦(62.9 g，0.24 mol)和氯乙酸乙酯(39.2 g，0.225 mol)。
3. 加热回流8小时，使用TLC监测反应进度。
4. 反应结束后，蒸干混合溶液，用乙酸乙酯溶解，进行水洗，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，再次蒸干。
5. 通过重结晶(乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶5)除去三苯氧膦，滤液浓缩，进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶3)。
6. 分离油状物，得到27.4 g的产物，收率为80%。

结果与讨论

通过乙二胺的分子Mitsunobu反应成环，我们成功合成了2-哌嗪酮。在反应过程中，我们使用THF作为溶剂，分批次加入三苯氧膦，并通过TLC检测反应进度。反应完成后，进行蒸干、水洗、乙酸乙酯萃取、合并有机相、干燥浓缩和柱层析(乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶5)分离，最终得到产品的盐酸盐。这个合成路线操作简单，产率高，并且避免了在碱性条件下发生消旋的问题。

通常Mitsunobu反应在室温下进行，但乙二胺进行分子内Mitsunobu反应时，酰胺的亲核性较差，需要提高反应温度和延长反应时间。通过改变溶剂和反应温度，我们发现最佳条件是使用二氧六环作为溶剂，在80℃下反应8小时。

结论

本文通过实际操作过程，以氯乙酸乙酯及乙二胺为起始物料，经Mitsunobu反应，成功合成了2-哌嗪酮，总收率为59.4%。这个合成路线减少了副产物反应的发生，缩短了反应步骤，提高了产率和产品纯度，使其规模化合成成为可能。

参考文献

[1]US2005/222166 A1, 2005;