如何制备1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮并应用于DL-新戊基甘氨酸的制备? ¹

背景及概述^[1]

1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮是一种双乙酰化甘氨酰甘氨酸，可以通过甘氨酰甘氨酸与醋酐进行酰化反应得到。它可用于制备DL-新戊基甘氨酸衍生物。

制备^[1]

制备过程如下：首先称取80g甘氨酰甘氨酸和80g醋酐，将甘氨酰甘氨酸加入醋酐溶液中溶解，然后升温至120℃，进行4小时的回流反应。反应结束后，将反应液进行真空浓缩干燥，得到116g的油状物。接着将油状物加入232g乙酸乙酯中溶解，过滤除去盐，然后将滤液进行真空浓缩干燥。随后缓慢加入232g石油醚，并在加入石油醚的同时进行搅拌打浆，然后进行抽滤和烘干，最终得到163g的双乙酰化甘氨酰甘氨酸中间体。

应用^[1]

1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮可用于制备DL-新戊基甘氨酸。制备方法如下：

(1)缩合反应：取1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮，同时称取特戊醛，碳酸钾，四丁基溴化铵，将双乙酰化甘氨酰甘氨酸、碳酸钾和四丁基溴化铵加入DMF溶液中，搅拌条件下滴加特戊醛，常温下反应，待反应结束后，将反应液加入到1L去离子水中，搅拌结晶，抽滤，真空干燥得中间体新戊基双乙酰化甘氨酰甘氨酸；

(2)水解反应：将步骤（1）制得的中间体新戊基双乙酰化甘氨酰甘氨酸加入到HCL溶液中，逐步升温至105℃，反应液变澄清，颜色变深，反应一段时间，待反应结束后，低温下搅拌结晶，抽滤，真空干燥得中间体β-酮酸中间体；

(3)肟化反应：取步骤(2)制得的中间体β-酮酸，加入20％NaOH溶液中，加热搅拌，反应液变澄清，之后将温度降至40℃，分批滴加盐酸羟胺，在滴加过程中有大量固体析出，待加入结束后，搅拌30min，最后将反应液降温至0℃，搅拌1-2h，抽滤，结晶体用冰水洗涤2-3次，真空干燥，得中间体肟化物；

(4)还原反应：将步骤(3)制得的中间体肟化物，加入到盐酸溶液中搅拌，升温至35℃，匀速搅拌，每隔30min加还原剂锌粉，待反应结束后停止加锌粉。将反应液浓缩干，超纯水结晶，得中间体DL-新戊基甘氨酸。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911322619.3 一种DL-新戊基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的衍生物的制备方法