如何制备(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇? ¹

背景及概述

手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇常与硼类化合物复合，形成CBS催化剂，广泛应用于不对称合成领域中手性配体与手性中间体的合成，具有巨大的市场潜力。

图1 (R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇合成路线图

制备

为了制备(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇，我们需要以下步骤：

1. 将20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光气(0.061mol)与250mL无水四氢呋喃加入到反应瓶中，在室温下搅拌2～3小时，确保脯氨酸反应完全。
2. 将反应液冷却到0℃，滴加适量三乙胺，并控制温度在0℃～5℃下继续反应，直到反应完全。
3. 过滤除去三乙基氯化铵，得到脯氨酸-N-羧酸内酐溶液。
4. 将脯氨酸-N-羧酸内酐溶液在低温下滴入适量的溴化镁格式试剂四氢呋喃溶液中，控制温度在－5℃～5℃，滴加完后在室温下搅拌，直到反应完全。
5. 用1M浓硫酸淬灭格式试剂，过滤生成的硫酸镁，浓缩滤液一半，得到(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐。
6. 将产物用1mol/L的NaOH溶液和四氢呋喃的1∶1混合液溶解后，用甲苯萃洗三次，收集甲苯层，干燥甲苯层，挥去溶剂，得到(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的白色固体产物。
7. 用MS表征产物，分子离子峰为254，与(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的分子量吻合。

结论

通过上述步骤，我们找到了一条(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的合成路线，并确定了其最佳工艺条件。该反应路线步骤简短、条件温和、产率高，为(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的工业化生产奠定了实验基础。

参考文献

[1] Sibi M P，Manyem S，Lewis L． Acid-mediated enantioselective conjugate radical additons． Org Lett，2002; 4(17):2929-2932