如何合成N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸？ ¹

引言：

合成N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸是药物化学中的关键步骤，该化合物在合成高活性药物中具有重要应用。优化其合成方法能够提高产物的纯度和产率，为相关药物的研发提供坚实基础。

背景：

N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸是合成培哚普利的重要中间体。要合成 N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸(4)，关键在于合成L-正缬氨酸(7)。从文献综述可知，L-正缬氨酸(7)的文献报道尚不多见，归纳起来，可分为拆分法和合成法，这两种方法又都包含化学方法和生物方法，文献报道中以生物方法居多；同时，生物方法存在周期长，效率低等不足之处，有待进一步改进和完善，特别是规模化生产尚有许多问题有待解决。

选择化学拆分法来合成，改变α-氨基戊酰胺的制备方法，避免传统的Strecker 氨基酸合成法中所需采用的剧毒氰化物；选择L-酒石酸为拆分剂，条件温和，操作简单。

合成：

（1）文献合成N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸(4)的方法是以正戊酸和L-丙氨酸为原料经过溴代、酯化、N-烷基化、马来酸拆分、催化加氢等反应得到，该路线L-丙氨酸的利用率低(拆分步骤的理论收率 50%)。

（2）采用 L-正缬氨酸乙酯盐酸盐与丙酮酸钠还原胺化，得到 N-{(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸(4)，避免了拆分步骤，从而使L-正缬氨酸乙酯盐酸盐的利用率大大提高。丙酮酸钠可以由丙酮酸溶于乙醇中，滴加氢氧化钠的乙醇溶液中和得到，析出的固体经过滤干燥即得产品。具体实验步骤如下：

在 500ml高压釜中，加入L-正缬氨酸乙酯盐酸盐(30g，0.165mol)、丙酮酸钠(20g，0.182mol)及 3g5% Pd-C 催化剂，以20%氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性(pH=7.5~8)，合上釜盖，以氮气置换3次后充氢至 0.5MPa,在 20℃下进行催化加氢，直到吸氢至理论量停止反应；过滤；以浓盐酸调节至pH=3.1；冷却至 0~5℃，过滤得到固体，以冰乙腈淋洗后真空干燥，得产品28.6g，熔点146.0~148.0℃，收率 79.9%。

参考：

[1]钱超. 培哚普利及其中间体的合成工艺研究[D]. 浙江:浙江大学,2006.