引言：
莫索尼定的作用机制主要涉及其对脑干中咪唑啉I1受体的激动作用。通过这一机制，莫索尼定能够抑制交感神经系统的活动，从而有效降低血压。
背景：
莫索尼定(moxonidine)为第二代中枢抗高血压新药。一系列不同抗高血压药物的临床试验的累积结果清楚地证明了降低血压的好处。人们普遍认为，α-甲基多巴和可乐定等中枢作用药物是有效的抗高血压药物。人们还普遍认为它们有显著的不良反应发生率。因此，这些“老”药物在常规临床实践中已被安全性和耐受性更好的新药物所取代。然而，随着最近发现咪唑啉 (I1) 受体在控制中枢神经系统交感神经流出方面的作用，以及通过开发对该受体具有选择性作用的药物，现在已经创造了新一代中枢作用抗高血压药物。
上图所示的示意图说明了对咪唑啉 I1 受体具有选择性的莫索尼定与较老的药物 α 甲基多巴和可乐定之间的药理学差异，后者或多或少地通过 α2 肾上腺素能受体起作用。看来，交感神经系统活动的减少直接导致血管收缩机制的干扰，从而降低血压，而莫索尼定可以通过其对咪唑啉受体的选择性作用选择性地抑制交感神经系统活动的减少。相反，对 α2 肾上腺素能受体的药理作用不仅会产生抗高血压作用，还会引起不良反应，如口干和镇静。莫索尼定对咪唑啉受体的选择性（相对于 α2 肾上腺素能受体）比可乐定高 10 倍，这种选择性的实际结果已在多项药理实验中得到充分证明。
1. 莫索尼定作用机制
1.1 药效学
作用于中枢神经系统 (CNS) 的抗高血压药物，具体涉及与延髓腹外侧前部 (RSV) 内的 I1- 咪唑啉和 α-2-肾上腺素受体相互作用。
1.2 作用机制
莫索尼定是咪唑啉受体亚型 1 (I1) 的选择性激动剂。这种受体亚型存在于延髓的腹外侧升压区和腹内侧降压区。因此，莫索尼定会导致交感神经系统活动减少，从而导致血压下降。
与较老的中枢抗高血压药物相比，莫索尼定对咪唑啉 I1 受体的亲和力远高于对 α2 受体的亲和力。相比之下，可乐定对两种受体的亲和力几乎相等。莫索尼定对 I1 的亲和力是 α2 的 33 倍，而可乐定仅是 α2 的 4 倍。
此外，莫索尼定还可以促进钠排泄，改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量，预防高血压靶器官损害，如肾脏疾病和心脏肥大。
2. 莫索尼定如何发挥作用？
（1）激动中枢咪唑受体
莫索尼定主要通过激动中枢咪唑受体而发挥降压作用。莫索尼定与咪唑受体的结合常数(affinity constant)为2.3 mmol·L-1，与肾上腺素α2受体的结合常数为75 mmol·L-1，两者相差32.6倍。咪唑类受体有2个亚型。I1受体主要分布于中枢神经细胞膜上(延髓的侧突喙的侧网状核)。少量分布于肾脏、胰腺、胃、血小板。莫索尼定是一种咪唑类似物。莫索尼定与咪唑I1受体结合后可引起血压降低反应。研究还表明，与肾上腺素α2受体拮抗药相比，咪唑类拮抗药能够更有效地阻断莫索尼定的降压作用。这表明，莫索尼定的主要降压机制可能不仅仅依赖于对中枢肾上腺素α2受体的激动作用，还与其咪唑类药物的特性密切相关。
（2）激动肾上腺素α2受体
莫索尼定的降压效果部分归因于其对肾上腺素α2受体的激动作用，并且其选择性明显优于可乐定。莫索尼定几乎专门激活肾上腺素α2受体，对肾上腺素α1受体没有显著作用。通过这一机制，莫索尼定实现了额外的降压效果。研究表明，当肾上腺素α2受体的数量减少时，第2代中枢降压药物的降压效果会受到削弱。
（3）心血管效应
莫索尼定通过降低交感神经张力并促进血管扩张，从而显著降低血压。此外，它还能有效减少总外周血管阻力（PVR）。虽然莫索尼定对心率有轻微的减慢作用，但对心脏的每搏量和每分钟输出量并无明显影响。同时，莫索尼定还具有延缓心脏肥厚的作用。
（4）对血脂、血糖代谢的影响
莫索尼定在改善血脂和血糖代谢方面也展现了额外的优势。大量研究表明，莫索尼定不仅能有效调节血压，还对血脂和血糖代谢有积极作用，因此特别适用于同时患有高血压和代谢综合征的患者。
（5）对激素、内分泌的影响
莫索尼定可抑制肾素-血管紧张肽系统(renin-angiotensin system，RAS)，降低交感神经张力。一个研究表明莫索尼定(0.4 mg)可使血浆肾素水平下降20%～40%，并使血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度下降。莫索尼定有改善血管内皮功能的作用。有研究表明莫索尼定可使中枢一氧化氮(nitric oxide，NO)合成增加。一个研究观察到莫索尼定治疗58例非肥胖的高血压病人。经6 mo治疗后血压明显下降。与此同时，血浆凝血调节蛋白(throm-bomodulin)从51μg·L-1下降到44μg·L-1，血浆纤溶酶原激活物抑制物-1 (plasminogen activator inhibitors-1，PAI-1)从15.8 kIU·L-1下降到115 kIU·L-1(均P<0，05)。
（6）其他作用
莫索尼定尚有保护肾功能，减少蛋白尿的作用。一个研究观察莫索尼定治疗58例非肥胖的高血压病人。经6mo治疗后，蛋白尿从32.3 μg·min-1下降到 24.5 μg·min-1(P<0.001)。另一研究观察到莫索尼定(0.2mg，bid)治疗3wk后使蛋白尿从42.2g·min-下降到 29.0 g·min-1(P=0.006)，研究认为莫索尼定减少蛋白尿的作用机制与其降低肾脏出球小动脉交感神经张力有关。
3. 为什么了解莫索尼定的作用机制很重要？
了解莫索尼定的作用机制对于最佳的患者护理至关重要。通过选择性刺激脑干中的咪唑啉受体，莫索尼定可有效降低交感神经系统活动，这是血压调节的关键因素。这种详细的知识可以通过根据患者个人需求量身定制治疗方案来实现精确的血压管理。此外，鉴于交感神经系统对各种身体功能的广泛影响，理解莫索尼定的机制为探索治疗其他相关疾病的潜在益处开辟了道路。
参考：
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[4]https://go.drugbank.com/drugs/DB09242
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