合成5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐是一项复杂而重要的有机合成反应，该化合物在医药领域具有广泛的应用。
简介：5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐是茚达特罗(Indacaterol)的一个关键中间体，结构式如化学式1所示。茚达特罗，其商品名为昂润，是瑞士诺华制药生产的一个用于治疗COPD的药。是中国首个获得SFDA批准用于稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者维持治疗的吸入性长效β2受体激动剂(LABA)。结构式如化学式2所示。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9％～10％，茚达特罗是一种新型超长效β2受体激动剂 .该药于2011年7月1日获美国FDA批准上市，用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者，包括慢性支气管炎和或肺气肿的治疗。作为茚达特罗最关键的中间体5，6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐具有良好的市场前景和经济效益。
合成：
以易得且廉价的乙苯为起始原料，方法分8个步骤:氯丙酰化、环化、肟化、钯炭氢化还原、氨基保护、乙酰化、还原、去保护并成盐，得到最终产品。
（1）3-氯-1- (4-乙基苯基) 丙酮 (2) 的合成
在10升三口瓶中加入780克三氯化铝和8升二氯甲烷，冷却至-1~1℃。随后滴加600克3-氯丙酰氯（4.87摩尔），反应30分钟后滴加500克乙基苯（4.72摩尔），滴加完毕后将温度升至室温（20~25℃），反应8小时。将反应混合物倒入10升1mol/L盐酸冰水混合液中进行淬灭，随后用二氯甲烷进行萃取。接着进行饱和碳酸氢钠洗涤、水洗、无水硫酸钠干燥、旋干，然后进行冷冻结晶和干燥，最终得到847克固体3-氯-1-(4-乙基苯基)丙酮（2），其熔点为63~64℃，产率为90%。
（2）5-乙基-2，3-二氢茚-1-酮 (3) 的合成
98%浓硫酸1.5L投入3L三口瓶中，冰盐浴冷却至-1~1℃，缓慢 (10min加完) 加入化合物2 (500g，2.54mol)，加完后转至油浴，升温至90℃，反应2h.将反应物倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤1次，水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干得褐色油状固体5-乙基-2，3-二氢茚-1-酮 (3) 347g。熔点42~44℃，产率85%。
（3）E-5-乙基-2- (羟亚氨基) -2，3-二氢茚-1-酮 (4) 的合成
在三口瓶中加入化合物3 (232g，1.45mol)，甲醇1.5L，控制温度23~28℃，滴加亚硝酸正丁酯 (164g，1.86 mol)，反应30 min，滴加36%浓盐酸145mL，滴加完毕在40℃条件下反应3h，旋出部分溶剂至400mL左右，冰箱 (4℃) 冷冻结晶，抽滤，得黄色固体E-5-乙基-2- (羟亚氨基) -2，3-二氢茚-1-酮 (4) 191g.熔点177~178℃，产率70%。
（4）5-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-氨 (5) 的合成
将化合物4 (60g，0.317 mol)，15g 10%钯碳 (10%Pd/C)，80mL 98%硫酸，0.8L冰乙酸加入高压釜中加氢至1.212×106Pa，反应24h.过滤，旋出部分冰乙酸至约200 mL，用氢氧化钠溶液调节pH值至11.0，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得39g油状的化合物5-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-氨 (5)，产率78%。
（5）N- (5-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-) 乙酰胺 (6) 的合成
在三口瓶中加入化合物5 (31g，0.21mol)，乙酸乙酯200mL，通氮气，冰浴冷却至0~5℃，滴加三氟乙酸乙酯 (33g，0.294mol) 滴加完毕后，3~7℃反应2h，再室温 (20~25℃) 反应12h.旋干，用100mL二氯甲烷溶解，经硅胶过滤后旋干得44g产物N- (5-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-) 乙酰胺 (6)。熔点112~114℃，产率90%。
（6）N- (5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-) 乙酰胺 (7) 的合成
在三口瓶中加入三氯化铝 (58g，0.43mol)，二氯甲烷400mL，冰盐浴控温至0~5℃，通氮气，滴加乙酰氯 (41g，0.52mol)，反应30min，滴加含化合物6 (45g，0.225mol) 的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后反应1h.反应物倒入1mol/L盐酸冰水中，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得51g固体，用体积比为1∶3的二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得26g纯化合物N- (5-乙酰基-6-乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-) 乙酰胺 (7)，母液旋干柱分离得23g，产率87%。
（7）N- (5，6-二乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-) 乙酰胺 (8) 的合成
用320mL三氟乙酸将化合物7 (71g，0.292mol) 溶解，缓慢滴加三乙基硅烷160mL，10min滴加完毕后室温 (20~25℃) 下反应12h.倒入冰水中萃灭，用4mol/L的氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂后加入100 mL石油醚，冷冻结晶.抽滤干燥得65g化合物N- (5，6-二乙基-2，3-二氢-1-氢-茚-2-)乙酰胺 (8)，熔点159~159.5℃，产率96%。
（8）5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐 (1) 的合成
化合物8 (50g，0.22 mol) 用250 mL甲醇溶解，加入250mL 5mol/L氢氧化钠溶液，室温 (20~25℃) 反应8h，然后加水500mL，二氯甲烷萃取，旋干溶剂，加入600mL乙醚溶解，然后通入氯化氢气体，直到TLC (薄层色谱) 显示反应完毕，停止通气.抽滤，干燥即得化合物1 (5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐) 49g，产率98.6%，纯度98%以上，熔点250℃以上。
参考：
[1] 石家庄手性化学有限公司. 一种茚达特罗中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法. 2023-06-09.
[2] 蔡丽华,杜小兰,孙大成. 茚达特罗的中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成[J]. 武汉大学学报（理学版）,2014,60(3):279-282.
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