本文将探讨合成4, 4' -二羟基联苯的不同方法和路线，以期为该药物的工业生产提供可行的合成方案。通过对不同合成方法的比较分析，我们旨在为4, 4' -二羟基联苯的合成提供更加经济高效的解决方案。
背景：4, 4' -二羟基联苯是一种重要的有机中间体，常作为橡胶防老剂和塑料抗氧剂，用于无色硫化橡胶制品、食品包装用橡胶制品及医用乳胶制品，也用于氯化硫冷硫化制品,如医用手套等。同时，它也是一种染料中间体和石油制品稳定剂，如合成光敏材料、润滑油脂的稳定剂。在合成高聚物方面，由于其耐热性极佳，常用作为聚酯、 聚氨酯、聚碳酸酯、聚砜及环氧树脂等的改性单体， 用以制造优良的工程塑料和复合材料等，目前其高纯度产品主要用于合成液晶聚合物。4,4'-二羟基联苯应用广泛，但是由于技术、生产、工艺、环保等各方面的限制，目前国内高纯度 4，4'-二羟基联苯的生产能力一直很低，处于供不应求状态。
合成：
1. 联苯磺化碱融法
联苯经磺化、碱融制备4,4'-二羟基联苯是目前国内制备4,4'-二羟基联苯的一种比较普遍的工业制备方法。
童志彪、耿斌等先后采用先磺化后水解的办法制取4,4'-二羟基联苯。该工艺具有合成路线简单、产率较高的优点，因此在工业生产中被广泛的采用， 但反应过程中需要消耗大量的浓酸、强碱，造成极大的环境污染。
2. 生物催化合成4,4'-二羟基联苯
生物催化是指利用酶或其他生物有机体作为催化剂进行化学转化的过程。生物催化具有独特优点：(1) 具有专一性、高效性和底物选择性；(2) 反应条件温和，在常温、常压、中性介质下即可完成反应，减少能源使用，降低反应条件的不可控性；(3) 简化了实验步骤，避免了保护、脱保护和预官能化等，经济性较好；(4) 使得某些在化学反应中难以进行的反应变得简单易行。但是生物催化也存在其不可忽视的缺点，如生物催化剂性能的不稳定性、开发周期较长以及目前可用于工业化生产的生物催化剂种类较少等问题。
John H.Golbeck等使用真菌催化联苯一步合成4,4'-二羟基联苯。虽节减反应步骤，但需预先培养特定真菌，此过程耗时较长，对培养环境也有较高要求。且实验中使用的该种真菌的选择性较差，容易催化生成多种羟基联苯，目标产品的产率较低。因此该方法仅限于实验室合成，很难进行工业化推广。
3. 贵金属催化偶联反应合成法
偶联反应是一个应用广泛的有机化学反应，它是指两个化合物结合成一个 分子的有机化学反应。
Alessandro Prastaro等利用资源稀缺、价格昂贵的钯配合物作为催化剂，以对羟基苯硼酸和对卤苯酚为底物，进行自身偶联或交叉偶联反应，生成4,4'-二羟基联苯。尽管金属催化剂能够加速化学反应但本身不参与最终改变，然而经过多次使用后仍会失活。考虑到这类反应所使用的催化剂资源稀缺且价格昂贵，因此这种合成方法并不适合大规模工业化生产。
4. 2,6-二叔丁基苯酚氧化偶联还原脱烷法
氧化偶联反应是一种较新的有机偶联反应，与传统的亲电试剂与亲核试剂之间的偶联不同，它是两个亲核试剂之间的偶联。该反应能够直接对烯烃和炔烃的C-H键进行活化和官能化，无需预先官能化，从而可以缩减反应步骤。当使用氧气或过氧化氢等作为氧化剂时，副产物仅为水，对环境几乎没有污染。Takahashi Katsunori等研究了在氧气或过氧化氢存在下，将烷基苯酚进行氧化偶联，然后通过脱烷基化得到联苯类衍生物。然而，由于这类方法过程复杂，反应步骤较多，因此直接影响了目标产品的最终产率。
5. 联苯胺的重氮化法
G.W.Gra y等利用此类反应机理对联苯胺进行重氮化、水解制得4,4'- 二羟基联苯。但由于重氮盐的不稳定，反应需要在低温下（5℃以下）进行，且联苯胺与亚硝酸钠均有剧毒，重氮盐又易分解而发生爆炸，所以不利于其在工业化生产上的推广。
6. 卤代联苯水解法
C-X键为极性键，卤原子的电负性很强。在卤代烷中，碳卤键的电子偏向卤原子，因此卤代烷环上的碳带有部分正电荷，易受亲核试剂（如羟基）的进攻。同时，卤素又是一个很好的离去基团，因此在碱性条件下，卤代烷的水解很容易进行。然而对于芳香卤化物而言，由于卤原子具有孤对电子，能够与苯环上的大π键形成p-π共轭体系，使得碳卤键的键长缩短，键能增大，化学结构更加稳定。因此，碳卤键难以断裂而发生亲核取代反应，必须在高温高压或催化剂的环境下提供足够的能量才能断开碳卤键，从而提高其反应活性，使亲核取代反应能够顺利进行。举例来说，Alain Nonn等利用4,4'-二溴联苯作为原料，在高达300℃的碱性条件下进行水解反应，制得4,4'-二羟基联苯。
参考文献：
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