如何制备4-安替比林羧酸? ¹

背景及概述^[1]

4-安替比林羧酸是一种常用的医药合成中间体。当发生4-安替比林羧酸吸入时，应将患者转移到新鲜空气处；如果发生皮肤接触，请脱去污染的衣物，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适，请就医；如果发生眼睛接触，请分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果发生食入，请立即漱口，禁止催吐，并立即就医。

制备^[1-2]

方法1：制备4-安替比林羧酸的步骤如下：

在0℃下，将1-苯甲基-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧基醛(1g，4.624mmol)的丁基乙醇溶液与NaClO2(1.254g，13.873mmol)水溶液和磷酸钾单价碱的水合物(3.146g，23.12mmol)水溶液缓慢混合。将得到的反应混合物缓慢加热至室温并搅拌10小时。随后加入NaClO3(1g)，同时监控反应。加入亚氯酸钠后，继续搅拌反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。用盐水清洗有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，得到4-安替比林羧酸的白色固体产物(808mg，3.48mmol，75%产率)。

1HNMR(400MHz，DMSO)：12.22(brs，1H)，7.61-7.42(m，5H)，3.36(s，3H)，2.59(s，3H)。

方法2：在75°C下，将1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(2g，9.25mmol)与水(100mL)混合物中缓慢添加KMnO4(1.5g，9.49mmol)溶液。添加完毕后，在75°C下继续搅拌反应混合物1小时。加入固体KOH使溶液呈碱性，然后趁热过滤混合物。向滤液中加入EtOH(10mL)和EtOAc(50mL)，分离有机相并丢弃水相。将水相用浓HCl酸化至pH5，然后用EtOAc(60mL)和DCM(60mL)进行萃取。将各有机相合并，干燥，再浓缩，得到4-安替比林羧酸的产物(1.9g，88.46%收率)。

主要参考资料

[1]CN200980150189.X作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物[2]CN102105462AmidophenoxyindazolesusefulasinhibitorsofC-MET