本文章旨在探讨使用3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基合成维拉佐酮的方法。文章将深入研究该合成路线，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基是合成维拉佐酮的重要中间体。
维拉佐酮由德国默克公司研制，Trovis Phar ma LLC从默克获得授权，Forest Laboratories于 2011年1月21日由FDA批准上市，商品名为 Viibryd，用于治疗重度抑郁症。维拉佐酮为第一个吲哚烷基胺类抑郁药，属 于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HTIA受体部分激动剂。
合成维拉佐酮
以5－硝基苯并呋喃－2－羧酸乙酯为原料，经氢化得到5－氨基苯并呋喃－2－羧酸乙酯，与N，N－双(2－氯乙基)氨基甲酸叔丁酯发生成环反应得5－(4－叔丁氧羰基－1－哌嗪基)苯并呋喃－2－羧酸乙酯，再与甲酰胺反应制得5－(4－叔丁氧羰基－1－哌嗪基)苯并呋喃－2－甲酰胺，经盐酸甲醇溶液处理得重要中间体5－(1－哌嗪基)苯并呋喃－2－甲酰胺盐酸盐，最后与3－(4－氯丁基)－5－氰基吲哚缩合得到维拉佐酮。具体步骤如下：
（1）5－氨基苯并呋喃－2－羧酸乙酯(3)的合成
向2 L反应瓶中加入5－硝基苯并呋喃－2－羧酸乙酯(100 g，0.43 mol)、无水甲醇(1 L)，搅拌下加入10%Pd/C(10 g)，通氩气置换空气后，向体系中通入氢气，控制体系温度20～ 25℃，常压反应4～5 h，过滤，滤液减压浓缩干，得淡棕色油状物，室温静置固化得3(85.4 g，97.8%)。MP:57～60℃。 产物无需纯化，直接投入下步反应。
（2）5－(4－叔丁氧羰基－1－哌嗪基)苯并呋喃－2－羧酸乙酯(5)的合成
向2 L反应瓶中加入3(80 g，0.39 mol)、4(104 g，0.43 mol)、无水碳酸钠(124 g，1.17 mol)，碘化钠(24 g， 0.16 mol)、乙腈(800 mL)，搅拌，加热回流15 h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干，向浓缩物中加入二氯甲烷(1600 mL)、纯化水(500 mL)，搅拌10 min，静置分层，分液保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得浅棕色油状物5 (125 g，85.6%)。直接投入下步反应。
（3）5－(4－叔丁氧羰基－1－哌嗪基)苯并呋喃－2－甲酰胺(6)的合成
2 L反应瓶中加入5(100 g，0.27 mol)、N－甲基吡咯烷酮(600 mL)，搅拌下加入甲酰胺(15.6 g，0.35 mol)，控温20 ～25℃，滴加乙醇钠的乙醇溶液(23.8 g/200 mL)，滴完，保温反应2～3 h，加入水(800 mL)，加完搅拌30 min，过滤，滤饼水洗至中性，50℃鼓风干燥得类白色固体6(83 g，90%)。MP:195～200℃。
（4）5－(1－哌嗪基)苯并呋喃－2－甲酰胺盐酸盐 (7)的合成
1 L反应瓶中加入6(80g，0.23 mol)、甲醇(200 mL)，搅拌溶清，室温滴加6 mol/L盐酸甲醇溶液(200 mL)，滴完室温搅拌24 h，过滤，收集固体，45℃减压干燥得7(57.3 g，87.8%)，MP:248～250℃。
（5）维拉佐酮(1)的合成
2 L反应瓶中加入7(50 g，0.18 mol)、8(41.4 g，0.18 mol)、无水碳酸钾(62.1 g，0.45 mol)、DMF(300 mL)，搅拌，加热 100℃左右反应24 h，降至室温，滴加水(1 L)，滴完搅拌 30 min，过滤，滤饼水洗至中性，所得滤饼用乙醇－水(V/V= 2∶1)重结晶，得白色固体1(61.5g，78.5%，以7计)。含量 99.5%(HPLC法)。MP:280～281℃。
参考文献：
[1]周露. 维拉佐酮关键中间体合成研究进展 [J]. 浙江化工, 2016, 47 (08): 9-11+29.
[2]王玮,吴春雷,胡纯琦等. 抗抑郁药维拉佐酮中间体的工艺研究 [J]. 浙江化工, 2016, 47 (05): 19-23.
[3]陈瑞,韩晗,徐芸. 维拉佐酮的合成 [J]. 广州化工, 2016, 44 (05): 114-115+118.
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