关于伊沙匹隆的合成方法有哪些？ ¹

伊沙匹隆是一种重要的药物，常用于治疗癫痫和焦虑症等神经系统疾病。本文将探讨关于伊沙匹隆的合成方法，为研究人员提供了解制备这一药物的不同途径和策略的综合指南。

背景：目前,已有六种埃博霉素类化合物进入了临床试验 :他们是 Ixepa(Ixabepilone)、埃博霉素 B、ABJ879、埃博霉素 D、KOS-1584、ZK-Epo。其中施贵宝公司的Ixabelilone 于2007年 10月16 日被 FDA批准作为一线乳癌的治疗药物。Ixabelilone 实际上是一种Aza-epothilone B,即埃博霉素B 内酰胺衍生物。它是由纤维堆囊菌 So ce90(DSM6773)经UV诱变得到 So ce90B2 菌株,然后再经亚硝基胍(NTG) 诱变育种,得到一株高产菌株SC16408,发酵得到埃博霉素 B。然后,以发酵产物埃博霉素 B 为起始原料转化为伊沙匹隆。阎家麒(CN1554659)曾以全合成埃博霉素 B为原料,采用区域性和立体选择性催化大环内酰氮化反应,促使埃博霉素B 开环,得到一种氮酸,再经三苯磷处理,生成亚氨基正腾,经氢氧化水解成为氨基酸。最后用二苯基磷酷叠氮化物(DPPA) 和固体碳酸氢钠促进氨基酸环化反应,得到标的的伊沙匹隆。

1. 伊沙匹隆全合成方法

专利CN 103275091A发明了一伊沙匹隆全合成方法。

R1表示NH，R2是氢或未取代或被羟基、低级酰氧基、呈游离或保护形式的低级烷酰基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二?低级烷基氨基或低级酰基氨基取代的低级烷基，R3是具有至少一个氮原子的未取代或取代的杂芳基，R4表示氢或低级烷基，R6是氢，且R7是氢，Z是O。

条件是：当R3是2?甲基?噻唑基且Z是O时，R2表示未取代或被羟基、低级酰氧基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二?低级烷基氨基或低级酰基氨基取代的低级烷基，和当R3是2?甲基?噻唑基且Z是键时，R2表示被羟基、低级酰氧基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二?低级烷基氨基或低级酰基氨基取代的低级烷基。

2. 伊沙匹隆半合成方法

缺乏一种高产埃博霉素 D的生物合成方法,尤其是适用于工业规模生产埃博霉素D的实用技术,有研究以其为起始材料，采用简易的半合成方法，制造抗癌药物伊沙匹隆。专利CN 104805149 A 发明了一种制备抗癌药物伊沙匹隆的方法,该方法采用基因突变方法,使用 eopK 抑制剂,促使 epoK基因产物一一细胞色素 P450 氧化酶失活,定向获得埃博霉素C和D而不产生埃博霉素A和B。上述突变菌株进一步进行 UV 诱变育种,得到埃博霉素D的高产菌株,使用该菌株发酵生产埃博霉素 D,再以埃博霉素 D为起始原料经催化开环生成一种氨基酸,然后氧化环合成为内酰胺埃博霉素 D,再经过环氧化合成伊沙匹隆。

其特征在于：首先采用粘细菌纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)生物合成埃博霉素C和D，然后以埃博霉素D为原料合成伊沙匹隆。

3. 现有的合成伊沙匹隆方法在加入三甲基膦后,反应缓慢,至少要12小时,而且有时原料埃博霉素B反应不完全,且有一定量的副产物产生,不利于产品质量和工业化生产。专利CN 112457320 A 涉及一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法，向有埃博霉素B的第一容器中加入TBAN₃ 溶液，摇匀并溶解作为第一混合体系；向第二容器中放入催化剂Pd₂(dba)₃ 和NH₄Cl，在氩气保护下加入PMe₃ 的THF溶液，作为第二混合体系，混合后得到伊沙匹隆的溶液。该方案中催化剂Pd₂(dba)₃ 和PMe₃ 先相互作用再与底物埃博霉素B作用，使得叠氮化和还原反应速率加快，一般仅仅需要0.5～1.0小时即可反应完全且基本无其它副产物生成，从而提高了工艺效率和产品质量，更适用于工业化生产。

参考文献：

[1] 湖北宏中药业股份有限公司. 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法:CN202011384139.2[P]. 2021-03-09.

[2] 成都培隆生物医药科技有限责任公司. 一种伊沙匹隆的半合成制备方法:CN201510239982.4[P]. 2015-07-29.

[3] 深圳市佳泰药业股份有限公司. 伊沙匹隆全合成:CN201310127198.5[P]. 2013-09-04.