如何制备1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑? ¹

背景及概述^[1]

1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑是一种常用的医药合成中间体，可以通过咪唑和4-硝基苄基溴反应制备而得。在铁粉或Pd/C的还原下，可以将4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯转化为1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑。

制备^[1-2]

方法一：

步骤1：制备4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯

将咪唑（0.5g，7.3mmol）和4-硝基苄基溴（1.6g，7.3mmol）溶解在无水乙腈（30mL）中，加入K₂CO₃（1.0g，7.3mmol），在室温下搅拌反应18小时。然后将反应混合物倒入水（200mL）中，用EtOAc（3×50mL）萃取有机层。将有机层依次用水（3×50mL）和饱和NaCl溶液（2×50mL）洗涤，干燥（MgSO₄），真空浓缩。通过MPLC（硅胶；25％EtOAc/75％己烷）纯化，得到目标产物（1.0g，91％）：EI-MSm/z203（M⁺）。

步骤2：制备1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑

将4-（1-咪唑基甲基）-1-硝基苯（0.220g，0.95mmol）和H₂O（0.5mL）的AcOH溶液中加入铁粉（0.317g，5.68mmol），在室温下搅拌反应16小时。将反应混合物用EtOAc（75mL）和H₂O（50mL）稀释，通过分批加入固体K₂CO₃碱化至pH10。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO₄），真空浓缩。通过MPLC（30％EtOAc/70％己烷）纯化，得到1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑。

方法二：

步骤1：制备1-[（4-硝基苯基）甲基]咪唑

将1-（溴甲基）-4-硝基苯（1.0g，4.6mmol）溶解在DMF（2.0mL）中，加入含有咪唑（1.89g，27.7mmol）和DIPEA（0.90mL，5.09mmol）的DMF（10mL）溶液中。在室温下搅拌反应16小时，除去溶剂，加入H₂O和EtOAc。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化，得到目标化合物（0.8g，85％）。¹HNMR（DMSO-d6）δ8.23（dt，2H），7.80（d，1H），7.46（dt，2H），7.23（t，1H），6.95（t，1H），5.39（s，1H）。

步骤2：制备1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑

将1-[（4-硝基苯基）甲基]咪唑（0.8g，3.98mmol）的氮气吹扫过的EtOH（10mL）溶液中加入10％Pd/C（0.08克），用H₂（g）冲洗反应混合物5分钟，并搅拌0.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩，得到1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑。¹HNMR（DMSO-d6）δ7.65（s，1H），7.10（t，1H），6.97（dt，2H），6.85（t，1H），6.51（dt，2H），5.11（s，2H），4.94（s，2H）。

参考文献

[1] Preparation of substituted heterocyclic ureas as p38 kinase inhibitors

[2] Preparation of amino-pyrimidine compounds as inhibitors of TBK1 kinase and IKK kinase epsilon