溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷是一种重要的化合物，本文旨在介绍有效的合成方法，帮助读者掌握合成溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷的技术。
背景：美罗培南于20世纪80年代末首次合成，是继亚胺培南-西司他丁联合给药后在美国上市的第二代非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，也是碳青霉烯亚类最重要的β-内酰胺类抗生素之一。美罗培南具有非常广泛的抗菌性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。
溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷是制备美罗培南的主要中间体。
合成：
以水杨酰胺和环己酮为原料，在对甲苯磺酸一水合物催化下生成中间体I;中间体I与2- 溴丙酰溴生成终产物溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷。总收率达到78%，纯度为99%。具体步骤如下：
（1）中间体Ⅰ的合成
在500 mL四口瓶中加入甲苯300 mL、水杨酰胺100 g、环己酮107 g，在对甲苯磺酸一水合物14 g催化下，回流约5 h，直到理论量90%的水被除去。
搅拌下逐渐冷却到10 ℃，在此温度下继续搅拌1 h。收集结晶，依次用甲苯100 mL、异丙醇100 mL 洗涤，50℃下烘干得白色固体中间体Ⅰ202 g(mp为192～197 ℃，收率为93%)。
（2）溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷的制备
将中间体Ⅰ 140 g、吡啶61 g加入到含300 mL甲苯的四口瓶中， 5～15 ℃搅拌下滴加2- 溴丙酰溴167 g，在此温度下搅拌反应30 min，升温到25～30 ℃ 反应17 h。
向反应液中加入700 mL水，搅拌10 min。分液，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂。剩余物50～55 ℃下溶解于100 mL异丙醇中，搅拌下逐渐冷却到10 ℃，在此温度下继续搅拌1 h，收集结晶，用150 mL异丙醇洗涤，40 ℃下烘干，得白色固体190 g(mp为70～72 ℃，收率为84%)，纯度为99%，总收率为78%。
制备溴丙酰螺苯并恶嗪环己烷过程中，当投料摩尔比为中间体Ⅰ∶吡啶∶溴丙酰溴=1∶1.2∶1.2时，得到的产品有时偏黄， 用异丙醇重结晶，然后用异丙醇淋洗，得到白色固体，产品纯度达到99%以上。
参考文献：
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