如何制备7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇? ¹

背景及概述^[1]

7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇是一种常用的医药合成中间体。

制备^[1]

下面是制备7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇的步骤：

(1)制备4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6-1)。

在0℃下，将甲基三苯基溴化膦(14.7g，40.5mmol，1.35当量)和叔丁醇钾(4.38g，39mmol，1.3当量)加入乙醚(90mL)中，并在室温下搅拌2小时。然后将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)溶于乙醚(30mL)中，并滴加到反应液中，反应过夜。过滤、旋干、柱层析纯化后得到无色油状液体5.2g，收率为88％。

(2)制备1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-2)。

将化合物6-1(1g，5.07mmol)溶于乙醚(20mL)中，加入铜锌试剂(4.4g，34.5mmol)，并在氮气保护下，10℃下滴加溶有三氯乙酰氯(1.84mL，16.5mmol，3当量)的DME(5mL)溶液，继续室温反应过夜。将反应液倒入-10℃的饱和食盐水中，经过滤、萃取、洗涤、干燥、柱层析纯化后得到棕色油状液体880mg，收率为56％。

(3)制备2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-3)。

将化合物6-2(880mg，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和锌粉(1.12g)，室温反应过夜。过滤、旋干、萃取、洗涤、干燥、柱层析纯化后得到无色油状物490mg，收率为72％。

(4)制备7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇(化合物6-4)。

将化合物6-3(490mg，2.05mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(156mg，4.10mmol，2当量)，室温反应1小时。旋干、萃取、洗涤、干燥、柱层析纯化后得到白色固体7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇450mg，收率为91％。

主要参考资料

[1] CN201710098384.9氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用