如何制备7-溴苯并呋喃-2-甲酸? ¹

7-溴苯并呋喃-2-甲酸是一种常用的医药合成中间体。

制备方法

方法1：制备7-溴苯并呋喃-2-甲酸的过程可以分为以下两步：

1）制备3-溴-2-羟基苯甲醛。将2-溴苯酚（20.0g，115.6mmol）溶解于无水乙腈（500ml）中，加入无水氯化镁（16.84g，176.87mmol），多聚甲醛颗粒（23.4g）和三乙胺（41.9ml，300.6mmol）。将反应混合物加热回流4小时，冷却至0℃后，加入2N盐酸（300ml）。用二乙醚（200ml）萃取水相三次，用硫酸镁干燥有机相，真空除去溶剂。得到纯度为62％的3-溴-2-羟基苯甲醛（24g）。HPLC分析结果显示Rt=4.25分钟，质谱分析结果显示m/z=202（M+H）+。

2）制备7-溴苯并呋喃-2-甲酸。将3-溴-2-羟基苯甲醛（13.5g，40.3mmol）与氯乙酸甲酯（9.18g，84.62mmol），碘化四正丁基铵（1.49g，4.03mmol）和碳酸钾（22.28g，161.18mmol）加热反应6小时。冷却至室温后，加入水（100ml）、THF（100ml）和氢氧化钾（13.57g，241.77mmol），在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二乙醚洗涤有机相四次。用盐酸调节pH至0，用乙酸乙酯萃取五次。用氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥。在高真空下除去溶剂，得到粗产物7-溴苯并呋喃-2-甲酸。经过乙醚洗涤和冰冷处理后，得到产量为4.8克的7-溴苯并呋喃-2-甲酸。核磁共振谱（1H-NMR）显示δ=13.5（br.s，1H），7.86-7.72（m，2H），7.79（s，1H），7.31（t，1H）。质谱分析结果显示m/z=258（M+NH4）+。

方法2：制备7-溴苯并呋喃-2-甲酸的过程可以分为以下两步：

1）制备3-溴-2-羟基苯甲醛。将4-溴-2-羟基苯甲醛（20g，115.6mmol）与氯化镁（16.84g，176.9mmol）溶解于无水乙腈（500ml）中，加入三乙胺（41.9ml，300.6mmol）。将混合物加热回流3小时，冷却至0℃后，加入2N盐酸（300ml）。用二乙醚（600ml）萃取水相三次，用氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，最后在高真空下除去残余溶剂。得到纯度为64％的3-溴-2-羟基苯甲醛（24g）。HPLC分析结果显示Rt=4.25分钟，质谱分析结果显示m/z=201（M）+。

2）制备7-溴苯并呋喃-2-甲酸。将3-溴-2-羟基苯甲醛（10g，49.75mmol）、四正丁基碘化铵（1.84g，4.97mmol）和无水碳酸钾（27.5g，199.0mmol）加热反应4小时，然后冷却至0℃。加入THF（100ml）、氢氧化钾（16.75g，298.5mmol）在水（100ml）中的溶液，然后在40℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，用盐酸酸化产物。通过硅胶柱层析纯化产物，最后在高真空下除去溶剂。通过制备型HPLC进行精细纯化。得到产量为303mg的7-溴苯并呋喃-2-甲酸（纯度为2.5％）。HPLC分析结果显示Rt=4.16分钟。

主要参考资料

[1] (WO2003104227)2-HETEROARYLCARBOXAMIDES

[2] (WO2003055878)2-HETEROARYLCARBOXYLICACIDAMIDES