如何制备阿托伐他汀侧链中间体? ¹

阿托伐他汀钙是一种能够有效降低血脂的药物，备受市场青睐。而(S)-4-氯-3-羟基丁腈是阿托伐他汀侧链中间体。

制备方法

方法一

将200kg的S-环氧氯丙烷和600kg的甲苯投入反应器中，升温至40℃，滴加65kg的氢氰酸，控制滴加时间为4小时。保温反应，在线监测反应完全，向反应釜中流加入100kg 10％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩得到纯度为98.2％的(S)-4-氯-3-羟基丁腈。

方法二

在三口瓶中加入R-环氧氯丙烷、水和30％氰化钠水溶液，调节pH值至8.0，搅拌反应3小时。用二氯甲烷提取反应液，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到黄色固体。

方法三

在配备有温度计、pH计和搅拌器的5L的3颈圆底烧瓶中依次加入水和(S)-表氯醇。向搅拌溶液中同时逐滴加入溶于水中的氰化钠和柠檬酸。反应溶液的pH和温度分别保持在7.8-8.3和25℃-8.3℃。滴加完毕后，将温度升高至室温，再搅拌10小时。向反应混合物中加入盐水。将反应混合物分配在乙酸乙酯中，并分离乙酸乙酯层。向乙酸乙酯溶液中加入无水硫酸钠并搅拌30分钟。过滤后，减压蒸发滤液。用搅动膜蒸发器将浓缩溶液蒸馏得到目标产物(S)-4-氯-3-羟基丁腈。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810418217.2 一种(S)-4-氯-3-羟基丁腈的制备方法

[2] [中国发明] CN201711126324.X 一种合成丁内酯衍生物的方法

[3] [中国发明] CN200580016813.9 旋光纯4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法