如何合成(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺？ ¹

本文旨在探讨合成(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺的方法及其相关化学特性。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。

背景：[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺，英文名称：5-bromo-3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]pyridin-2-amine，CAS：877399-00-3，分子式：C13H10BrCl2FN2O。[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺是合成克唑替尼的重要中间体。

克唑替尼是美国辉瑞公司开发的一种多靶点的ATP竞争性蛋白激酶抑制剂，2011年8月26日获美国FDA批准，经过快速通道上市。目前临床上主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）表达异常的局部晚期和转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

合成

1. 方法一：

以(S) -1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为起始原料，依次经过Mitsunobu反应、还原反应、溴代反应得到中间体(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺(化合物6)。具体步骤如下：

（1）Mitsunobu反应（化合物4的合成）：

向250 mL的四口瓶中加入化合物2（8.07 g, 0.058 mol）、化合物3（10 g, 0.048 mol）、三苯基膦（13.8 g, 0.053 mol）、无水甲苯（200 mL）。降温至-10 ℃，缓慢 滴加稀释的DIAD，滴毕用无水甲苯（5 mL）冲洗，后移至室温下搅拌。TLC检测原料基本反应完毕后，结晶得到化合物4（14.56 g）。收率91.63%(以(S)-取代苯乙醇为基准计算)。

（2）还原反应（化合物5的合成）

向125 mL的四口瓶中加入，化合物4（5 g, 0.015 mol），乙醇（50 mL），在搅拌下加入盐酸（10 mL），加热回流，加入铁粉（3.4 g, 0.061 mol），反应1 h，TLC检测原料基本反应完毕后，关闭加热，待温度降至室温后，结晶得到化合物5（4.41 g），收率97.78%(以化合物4为基准计算)。

（3）溴代反应（化合物6的合成）

向125 mL的四口瓶中加入，化合物5（2 g, 0.0066 mol），二氯甲烷（30 mL），降至-15 ℃）缓慢滴加用乙腈（30 mL）稀释的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS,1.2 g, 0.021  mol），滴毕，保温10 min，将温度升至0 ℃，滴加偏重亚硫酸钠和氢氧化钾用水溶液，滴毕，室温下保温1 h，TLC检测原料基本反应完毕后，结晶得到化合物6（2.16 g），收率85.58%（以化合物5为基准计算）。

2. 方法二：

以(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1)为起始原料与N-溴代琥珀酰亚胺发生溴代反应得到(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺。具体步骤如下：

将42.5kg(1)加入到反应釜中，425 L二氯甲烷搅拌溶解。将体系温度降低至-10 ℃左右，滴加25.9 kg NBS的乙腈溶液175 L。TLC跟踪反应至SM1反应完全。。滴加13.4 kg焦亚硫酸钠和0.3 kg氢氧化钾的混合水溶液90 L。放置室温条件下，继续搅拌1 h。静置，分出有机层，加入1 kg三乙胺，搅拌15 min。加入60 L水，搅拌，静置，分液。浓缩有机相至干，加入200 L甲醇，冷却析晶。过滤得类白色固体，烘干得(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺(中间体1),收率80%。

参考文献：

[1]蒋大圆. 克唑替尼的合成工艺研究 [J]. 广州化工, 2023, 51 (13): 44-45+77.

[2]董静文. 克唑替尼合成工艺研究及质量分析[D]. 河北科技大学, 2022. DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2022.000245

[3]束学野. 克唑替尼的合成研究[D]. 河北科技大学, 2018. DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2018.000017