如何制备4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物? ¹

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种药物，如RUP3受体拮抗剂和PI3K激酶抑制剂等。

合成N-((4,6-二羟基-嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐

在反应瓶中按顺序加入二氯甲烷(DCM) 600ml和三氯化磷(POCl3) 80ml，搅拌均匀并通入氮气保护。降温至5－10℃后，滴加溶于DCM(200ml)中的二甲基甲酰胺(DMF) 66.04ml，搅拌15－20分钟后升温至25－30℃，再搅拌1－2小时。随后加入4,6-二羟基嘧啶(80g)，在25－30℃下反应22小时，过滤并用DCM(150ml)洗涤滤饼两次，抽干后在40-45℃真空干燥，得到139.4g黄色固体，即目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s,1H),8.47–8.40(m,1H),3.62(d,J＝0.8Hz,3H),3.30(d,J＝0.9Hz,3H)。LC-MS:[M]+:168。

合成4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟

将盐酸羟胺(122.85g)、水(240ml)和乙醇(1200ml)加入反应瓶中，溶液澄清后，分批加入N-((4,6-二羟基嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐(120g)，然后在20－30℃反应17小时。过滤，用乙醇(240ml)洗涤滤饼两次，然后在40－45℃真空干燥，得到89.4g产品，即目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.83(s,1H),8.32(s,1H)。LC-MS:[M+H]+:156。

合成4,6-二羟基嘧啶-5-甲腈

向反应瓶中依次加入POCl3(5ml)和4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(1.0g)，搅拌后升温至80－90℃反应2小时，降温后加入甲苯和乙腈，旋蒸至近干，再加入甲醇(4ml)并搅拌，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，抽干后得到0.323g黄色固体，即目标化合物。

合成4,6-二氯嘧啶-5-甲腈

将乙腈(850ml)和POCl3(254.60ml)加入反应瓶中，在20－30℃下滴加DIPEA(377.68ml)，滴加完成后，分批加入4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(85g)，加完后，升温至80－85℃反应3小时后，减压浓缩，并将浓缩液滴加至水(1.7L)中淬灭，产品从水中析出。过滤得到的滤饼用水(170ml)洗两次，得到的湿品用EA(1080ml)溶解后在45－50℃用活性炭脱色，过滤得到的滤液浓缩干燥后，用EA和DCM的混合溶剂制浆，过滤得到的滤饼在45－50℃下减压烘干，得到45.3g固体，即目标化合物。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201810053208.8 4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法