如何制备1-(BOC-氨甲基)环丙醇并应用于ALK抑制剂的制备? ¹

1-(BOC-氨甲基)环丙醇是一种有机中间体，可通过对1-(氨基甲基)环丙醇进行（Boc）2O保护来合成。该化合物在制备ALK抑制剂中具有重要应用价值。

制备方法

首先，将1-(氨基甲基)环丙醇（250毫克，2.87毫摩尔）溶解在含有干燥DMF（2毫升）的DCM（8毫升）中。然后加入Boc₂O（626毫克，2.87毫摩尔），并在室温下搅拌整夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物在盐水（10毫升）和EtOAc（10毫升）之间分配。用EtOAc（2x10毫升）萃取水层，合并有机层并用盐水（2x10毫升）洗涤，然后在Na₂SO₄上干燥。最后在真空中浓缩得到505毫克（94%）浅黄色油状产物。根据1H-NMR分析，该产物与40% Boc₂O的混合物相符。将中间体溶解在干燥THF（2毫升）中，并逐滴加入到THF中的2.4MLiAlH₄（6毫升，14.40毫摩尔）中。将混合物在70℃下搅拌整夜。在冰浴中冷却反应混合物，并缓慢加入饱和Na₂SO₄水溶液（20毫升）。将浑浊混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并分离各层。有机层用盐水（2x20毫升）洗涤，并经Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩得到黄色固体状目标产物（150毫克）。

应用领域

1-(BOC-氨甲基)环丙醇可用于制备一类蛋白质激酶调节剂，这些化合物具有以下结构。该类化合物是一种ALK抑制剂。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80％至85％，其中部分患者伴随有基因突变。NSCLC中有2-5％的病例为间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排型，ALK是胰岛素受体超家族的一种受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶。ALK最初是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的形式被发现的，随后的研究在多种癌症中发现了ALK的融合形式，包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌和非小细胞肺癌等。ALK在多种癌症中的突变和异常活性使其成为治疗ALK阳性癌症的药物靶点。

参考文献

[1][中国发明]CN201380056094.8氟甲基取代的吡咯甲酰胺

[2][中国发明]CN201811283367.3用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用