如何制备4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐并应用于BTK抑制剂的合成? ¹

背景及概述^[1]

4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐是一种属于4-胺甲基苯硼酸类化合物的化合物。这类化合物常被用于Suzuki反应中，用于合成联苯类化合物，广泛应用于制药、OLED材料等领域。此外，有研究报道其可用于制备BTK抑制剂。

制备^[1]

报道一、

首先，在反应瓶中按顺序加入160mL水、80mL甲醇、10g氨基甲酸叔丁酯(85.36mmol)、30.4g对甲苯亚磺酸钠(170.72mmol)、12.8g 4-甲酰基苯硼酸(85.36mmol)和6.5mL甲酸，然后在室温下反应36小时。反应结束后，通过抽滤、水洗和甲基叔丁基醚洗，得到白色固体。接下来，将白色固体和600mLTHF加入反应瓶中，加入99.5g碳酸钾(720mmol)，加热至60℃反应15小时。冷却后，通过硅藻土过滤和浓缩蒸馏去除溶剂，得到亚胺中间体15.14g，收率71.2％。

然后，将15.14g亚胺中间体(60.78mmol)溶于150mL甲醇中，分批加入4.6gNaBH4(121.56mmol)，在室温下反应过夜，减压浓缩得到还原中间体。将还原中间体用1.0M柠檬酸水溶液调至pH＝5-6，进行乙酸乙酯萃取，经水洗和干燥后得到4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸。

最后，将4-(N-Boc-胺甲基)苯基硼酸加入反应瓶中，加入100mL 3.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时，抽滤得到4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐10.18g，收率89.4％。1HNMR(D2O,400MHz)δ7.81-7.75(d,2H),7.33-7.24(d,2H),5.22(s,2H)。

报道二、

以4-氰基苯硼酸为原料，经Raney Ni催化氢化还原得到4-胺甲基苯硼酸，产率为38.9％。

应用^[2]

4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐可用于制备具有特定结构的BTK抑制剂。

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton＇s tyrosine kinase，BTK)是B细胞受体通路中的重要信号分子，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡。在恶性B细胞的生存和扩散中起着重要作用，因此成为目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011567364.X 一种4-胺甲基苯硼酸盐酸盐的合成方法

[2] PCT Int. Appl., 2020015735, 23 Jan 2020