引言：
N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸作为一种重要的有机化合物，在药物化学、生物化学等领域具有广泛的应用前景。然而，其合成路线较为复杂，涉及多个反应步骤。本文旨在探讨该化合物的高效合成方法，为相关研究提供参考。
简介：
N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸（LA2）是合成赖诺普利的关键中间体。
赖诺普利，是依那普利的赖氨酸衍生物，属于第三代长效血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂。主要通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。药效持续时间长.降低收缩和舒张压的谷峰比高，降压作用比较平稳，而且它口服吸收后不需经肝脏转化，对肝脏无损害作用，故对伴有肝脏疾病或肝功能有损害者就较其它药物优越。目前，赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。
合成：
宁衡等人以 3-苯甲酰丙烯酸乙酯（BZ）和三氟乙酰赖氨酸（LA1）为原料，在三氟甲磺酸三正丁胺盐催化作用下，经迈克尔加成反应、氢化还原反应合成赖诺普利关键中间体 N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸（LA2）,总收率为 38.8%。LA2 加成物立体选择性可达到 84:16。该方法具有操作简单，收率高，是一条适合工业化生产的合成路线。具体步骤如下：
（1）加成反应过程
在一个配备机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的1000mL四口烧瓶中，加入41.7克（三氟乙酰赖氨酸，0.172摩尔）和38.6克（3-苯甲酰丙烯酸乙酯，0.189摩尔），并加入400毫升无水乙醇。将反应液冷却至-7℃，在搅拌下缓慢加入5.77克（三氟甲磺酸三正丁胺盐，0.16摩尔）。保持反应温度4小时，并通过薄层色谱（TLC，溶剂系统为CH2Cl2：CH3OH=10:1）监测反应进程。反应结束后，缓慢滴加5.0毫升浓盐酸。减压浓缩回收乙醇，类白色固体以少量冷乙醇洗涤过滤，40℃真空干燥，得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙甲酰基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸55.9g，收率为67％，LA2加成物S-构型与R-构型达到84:16，含量为92％。
（2）氢化反应过程
将上述的加成物55.9g与13.5g钯碳（含量为8％）混合加入到含400mL乙醇的高压氢化釜，控制温度在40℃，反应压力为0.2MPa，搅拌反应12h后结束反应，过滤回收钯碳。滤液加200mL水并使用适量的30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5左右，保持真空条件浓缩回收乙醇。加100mL水洗后抽滤得到白色固体，50℃真空干燥，得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸47.9g，收率58％，含量99％。
（3）HPLC条件
流动相为0.25％磷酸二氢钾溶液与乙腈（体积比6:4），色谱柱：VP-ODS5μm150×6.0mm柱温：30℃流速：1.0mL/min检测波长：210nm进样量：20μL。
参考：
[1] 苏州雅本化学股份有限公司. 一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法:CN201010294700.8[P]. 2011-02-16.
[2] 宁衡,谢媛媛,李坚军. 赖诺普利关键中间体的合成研究[J]. 浙江化工,2012,43(9):15-17,6. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2012.09.004.
[3] 李剑,商永严,夏永明,等. 赖诺普利合成新工艺研究[Z]. 埃斯特维华义制药有限公司. 2011.
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