引言：
米格列奈作为一种新型口服降糖药，其合成方法一直是药物化学研究的热点。本文将对米格列奈的合成路线进行综述，重点探讨不同方法的优缺点，为相关研究提供参考。
简介：
米格列奈能改善2型糖尿病人进食后的血糖水平，是继瑞格列奈、那格列奈后的第三个美格列脲类药物。与瑞格列奈、那格列奈及传统磺酰脲类药物相比，此药具有作用机制新颖、起效较快、药效持续时间较短、疗效较强的特点。
合成方法：
（1）方法一
Lecouve等采用不对称氢化的方法合成米格列奈（如图所示）。以丁二酸二甲酯(3)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中与苯甲醛(4)经Stobbe缩和，水解，
酸化得亚苄基丁二酸(5)亚苄基丁二酸(5)，(5)在乙酸酐的作用下环合生成亚苄基丁二酸酐(11)，(11)与顺式全氢异吲哚(10)反应，得到相应的单酰胺产物(E)-2-[(顺全氢异吲哚-2-基)羰基甲基]-3-苯基丙烯酸(12)，(12)用不对称氢化催化剂配合物铑/(2S,4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷（Rh/(S,S)BPPM）对映体选择性还原后，得(2S)-2-苄基-3-[(顺-全氢异吲哚-2-基）羰基]丙酸(2)，(2)用(R)-α-苯乙胺(7)制成相应的胺盐(13)，最后制成钙盐(1)。该路线总收率为26.8%。
（2）方法二
周名伟等人于2004年报道了一种以(S)-2-苄基丁二酸酐为中间体合成米格列奈的方法（如图所示）。该方法首先通过钯碳催化加氢将亚苄基丁二酸（5）转化为苄基丁二酸（6），然后使用R-(+)-α-苯乙胺（7）进行拆分，得到(S)-(-)-苄基丁二酸（8）。接着，将（8）与乙酸酐反应生成(S)-2-苄基丁二酸酐（9）。在低温下，将（9）与顺式全氢异吲哚（10）反应，通过动力学控制合成了2-(S)-苄基-4-氧代-4-（顺-全氢异吲哚-2-基）丁酸（2）。随后，在（2）的乙醇溶液中，依次滴加氢氧化钠水溶液和氯化钙水溶液，并进行剧烈搅拌，最终生成2-(S)-苄基-4-氧代-4-（顺-全氢异吲哚-2-基）丁酸钙二水合物（1）。该合成路线的收率为18.7%。
（3）方法三
Yamaguchi等人于1998年报道了通过活性酯法合成米格列奈的步骤。研究人员以苄基丁二酸（6）为原料，使用手性胺(R)-1-苯乙胺（7）进行拆分，得到所需构型的光学活性盐。经过盐酸水解，获得(S)-2-苄基丁二酸（8）。将（8）与对硝基苯酚（14）和N-羟基琥珀酸亚胺反应，制得二活性酯（15）。随后，二活性酯（15）与全氢异吲哚（10）在低温下反应，生成单酰胺单活性酯化合物（16）。该化合物在盐酸甲醇溶液中进行酯交换反应，得到（2S）-2-苄基-3-[(顺-全氢异吲哚-2-基)羰基]丙酸甲酯（17）。最后，将（17）在氢氧化钠甲醇溶液中水解，得到目标化合物（2），并进一步制成钙盐（1）。该合成路线的总收率为13.9%，所得钙盐的旋光值为[α]=+5.7o（c＝1.0，MeOH）。
（4）方法四
苏国强等人使用L-苯丙氨酸（18）作为起始原料，通过重氮化卤代反应制得(S)-2-卤代苯丙酸（19）。在酯化反应后，得到的化合物（20）与活性次甲基如丙二腈反应生成化合物（21）。随后，化合物（21）经过水解脱羧反应得到(S)-2-苄基丁二酸（8）。在乙酸酐的作用下，化合物（8）脱水生成酸酐（9），然后与全氢异吲哚（10）反应，最终合成目标化合物（2）。该合成路线的总收率为25.8%。
（5）方法五
杨玉社等人使用β-苯基丙酰氯（22）与(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺（23）在碱性条件下反应，合成了N-(3-苯丙酰)莰烷-10,2-(2S)-磺内酰胺（24）。化合物（24）随后与溴乙酸叔丁酯在正丁基锂的作用下进行烷基化反应，得到N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10,2-(2S)-磺内酰胺（25）。经过保护基团的去除和酰胺化反应，得到化合物（27）。化合物（27）在碱性溶液中使用过氧化物氧化处理，去除手性助剂后，获得了化合物（2）。进一步与氯化钙反应生成米格列奈（1）的钙盐。该合成路线的总收率为51.8%，所得钙盐的比旋光度为[α]=+3.8o（c＝0.6，MeOH）。
参考：
[1]周晓兰. 用HPLC法测定米格列奈异位异构体及其校正因子的结果分析 [J]. 当代医药论丛, 2014, 12 (07): 3-4.
[2]曹小辉. 米格列奈合成工艺与L-脯氨酸衍生物催化不对称Michael加成研究[D]. 天津大学, 2012.
[3]https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001868
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