1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪是一种重要的医药中间体，其合成方法的研究对于推动相关药物的生产和应用具有重要意义。
简述：1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪是酮康唑、伊曲康唑和其他酯类产品合成的一种重要的医药中间体，用途非常广泛。它的制备方法有以下3种:（1） 对氨基苯酚与二乙醇胺在磷酸的作用下缩合环化, 再乙酰化得1-乙酰基-4- (4-羟基苯基) 哌嗪;（2） 二乙醇胺经溴化后与对氨基苯甲醚环合, 然后在溴化氢的作用下脱甲基, 再乙酰化得1-乙酰基-4- (4-羟基苯基) 哌嗪;（3）以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料, 经过缩合得1-(4-硝基苯基) 哌嗪, 再乙酰化得1-乙酰基-4- (4-硝基苯基) 哌嗪, 最后在水合肼及活性镍存在下还原得1-乙酰基-4- (4-氨基苯基) 哌嗪, 经重氮化, 水解可制得目标产物1-乙酰基-4- (4-羟基苯基) 哌嗪。
具体合成：
1. 方法一：
以二乙醇胺为起始原料，经氯代、环化和酰化反应可合成1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪，产品总收率达37.5％。具体步骤如下：
（1）双 (2-氯乙基) 胺盐酸盐的合成
在装有机械搅拌和回流冷凝管的250 mL四口烧瓶中投入46 g (0.38 mol) 氯化亚砜和45 g (0.38 mol) 氯仿，在室温搅拌下缓慢滴加16 g (0.15 mol) 二乙醇胺和30 g (0.25 mol) 氯仿的混合溶液，并用水吸收尾气，控制温度为40 ℃，约1.5 h滴加完毕，并保持回流2 h。之后将反应溶液冷却，抽滤，用10 mL氯仿洗涤两次，得白色结晶粉末，产量为22.6 g，收率84.6%。m.p.213～215 ℃ (文献[6]值:215～216 ℃) 。回收氯仿，经处理后套用。
（2）1- (4-羟基苯基) 哌嗪盐酸盐的合成
将250 mL四口烧瓶以氮气吹扫，然后加入24 g (0.134 mol) 双 (2-氯乙基) 胺盐酸盐和16 g (0.147 mol) 对氨基苯酚，在氮气保护下，加入40 mL水，升温至90 ℃，保持回流4 h，取样品1。再向溶液中缓慢滴加预先配制的20 g浓度为50%的碳酸钾溶液，控制溶液pH在4～5 (以试纸检验，约1 h滴毕) ，然后继续回流3 h，取样品2。再次向反应液中加入20 g浓度为50%的碳酸钾水溶液，继续回流4 h，取样品3。将溶液冷却至 45 ℃，准备用于下一步的酰化反应。
（3）1-乙酰基-4- (4-羟基苯基) 哌嗪的合成
向上步反应液中滴加11.0 g (0.108 mol) 乙酸酐，控制反应温度在45 ℃，反应2 h。然后降温至20 ℃，用50%的碳酸钾溶液调节pH为6～7，搅拌2 h，使产品充分析出，过滤;再用50 mL水分3次对固体进行洗涤，最后用20 g异丙醇和1.0 g活性炭重结晶脱色，抽滤，60 ℃烘干。得白色晶体12.7 g，收率为44.3%。m.p.179～182 ℃。
2. 方法二：
以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料合成1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪。合成路线如下：
参考文献：
[1]郑纯智,张国华,姜达凤. 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的新工艺 [J]. 化学试剂，2010，32 (10): 952-954. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2010.10.021
[2]李娴洁,李海波,田万里等. 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成 [J]. 华西药学杂志，2005，(03): 243-244. DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2005.03.024
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