本文将介绍如何合成与应用1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷。我们将深入探讨该化合物的合成方法以及其在药物合成的应用。
背景: 阿昔洛韦(Aciclovir，)又名无环鸟苷，为嘌呤类核苷类似物，化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(2-amino-9-［(2-hydroxyehoxy)methyl］- 1，9-dihydro-6H-purin-6-one)，为一种高效广谱的抗病毒药，市场需求量大。该药对I型及II型单纯疱 疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV病毒。
1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷是合成阿昔洛韦的重要中间体。
合成：
蒲通等人报道了一种1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法：将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节pH值，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，再经精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。该方法的有益效果在于：使用了高选择性的催化剂，得到产品粗品的含量提高到85％，不但提高了产物的最终收率，而且使得后续精馏的操作变得更容易，极大降低了生产成本，提高了生产效率。
应用：
阿昔洛韦有关物质的合成。欧洲药典 (EP)7.0版提出了阿昔洛韦的2个有关物质2-［［2-(acetylamino)-6-oxo-1，6-dihydro-7H-purin-7-yl］methoxyl］ethyl acetate(化合物2，对应EP7.0阿昔洛韦有关物质M)和2-amino-7-［(2-hydroxyehoxy) methyl］-1，7-dihydro-6H-purin-6-one(化合物3，对应 EP7.0阿昔洛韦有关物质C)。
周文高等人以N-2，9-二乙酰基鸟嘌呤和1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷为原料，经缩合反应制备阿昔洛韦有关物质2-［［2-(acetylamino)-6-oxo-1，6-dihydro-7H-purin-7-yl〗methoxyl〗ethyl acetate(化合物2)，化合物2经过水解反应可得到阿昔洛韦有关物质2-a mino-7-［(2-hydroxyehoxy)methyl］-1，7-dihydro-6H-purin-6-one(化合物3)。具体合成步骤为：
（1）制备化合物2(EP7.0阿昔洛韦有关物质 M)
将二乙酰鸟嘌呤24g、阿昔洛韦侧链24g以及 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)90mL和对甲苯磺酸 0.5g投入反应瓶，升温到100～110℃，保温反应约40h后，采用高效液相色谱(HPLC)跟踪反应，直至二乙酰鸟嘌呤反应完全。保温反应毕，减压浓缩除去DMF，加入30mL甲醇和150mL甲苯，冰水浴冷却搅拌结晶1h。抽滤，适量甲苯洗涤滤饼2次，滤饼(化合物4)弃去，洗滤液合并，减压浓缩干。加入150mL甲醇回流1.5h，冷却到 20℃左右搅拌结晶1h。抽滤，滤饼与30mL甲醇混合，搅拌回流30min，冷到20℃左右搅拌1h，抽滤，烘干，得3.2g左右化合物2，纯度97%左右 (HPLC)。
（2）制备化合物3(EP7.0阿昔洛韦有关物质 C)
在反应瓶中投入20mL水和1.2g氢氧化钠，搅拌溶解后加入2.2g化合物2，于30～40℃之间保温反应2h，薄层色谱(TLC)确认反应完全后，加30mL水稀释反应溶液，然后用6mol/L盐酸调 pH=7左右，调毕，冰水浴下搅拌结晶1h，抽滤，减压烘干，得目标产物1.5g左右，纯度97%左右 (HPLC)，相对保留时间(RRT)与EP7.0中有 物质C的相对保留时间一致(RRT≈0.9)。
EP7.0 中有关物质C的HPLC检测条件:色谱柱为Octade cylsilyl silica gel 4.6mm*250mm;流速1.0mL/min; 检测波长254nm;流动相A为乙腈和p H=3.1的磷酸盐缓冲液混合液(V(乙腈)∶V(磷酸盐缓冲液)=1∶99)，流动相B为乙腈和p H=2.5的磷酸盐缓冲液混合液(V(乙腈)∶V(磷酸盐缓冲液) =50∶50)。
参考文献：
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[2]穆冰彦. 阿昔洛韦—寡肽衍生物的合成及其性质研究[D]. 河南工业大学, 2013.
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