如何合成5-溴噻唑？ ¹

5-溴噻唑是一种单溴噻唑，寻找高效合成5-溴噻唑的方法一直是化学合成领域的研究热点之一。

简述：溴噻吩是生产功能化噻吩的最常见的合成前体，又为大量材料的合成提供了关键的基石。5-溴噻唑，英文名称：5-bromo-1,3-thiazole，CAS：3034-55-7，分子式：C3H2BrNS，密度：1.835，折射率：1.5955。

合成：

Uzelac E J等人重新研究了溴噻唑全家族的合成方法，以更新和优化其生产。已报道的化合物种类包括2-溴噻唑、4-溴噻唑、5-溴噻唑、2,4-二溴噻唑、2,5-二溴噻唑、4,5-二溴噻唑和2,4,5-三溴噻唑，其中大部分是通过顺序溴化和脱溴化步骤生产的。这个完整的家族现在可以在不使用元素溴的情况下生产。

1. 前期研究：

5-溴噻唑这种单溴噻唑是由Beyerman和他的同事在1954年首次报道的，他们要么以41%的收率还原2的重氮衍生物，要么用乙氧化钠处理3，然后在Raney镍上加氢。第二种方法的效率未见报道。1962年，Roussel和Metzger再次报道了由2合成4，但产量并没有真正的增加。2006年，Stanetty和他的同事报道了一种通过3的脱溴来获得4的替代方法。用异丙基氯化镁分离4，产率为20%。因此，提高4的产量的努力从尝试优化3的脱溴开始。然而，研究发现，应用丁基锂、格氏试剂或NaBH4都能在期望的同分异构体4上产生几乎唯一的1。这些结果有些令人惊讶，因为通常认为噻唑位置的区域选择性遵循噻唑质子的公认酸度，H2 > H5?H4。此外，对溴噻唑的光解实验表明，噻唑2位的C-Br键比5位的C-Br键发生选择性裂解的速度更快、效率更高。。然而，也有研究表明，5-溴噻唑与甲氧基钠的反应速度比2-溴噻唑快，由此得出结论，噻唑环C-5处的电子密度必须相对接近C-2，至少在过渡态是如此。因此，即使热力学倾向于通过3的溴化反应生成4，动力学上有利的产物仍然可能是1。

考虑到这一点，研究了用丁基锂在己烷中处理3来降低脱溴反应的反应活性。由于丁基锂在这种非配位溶剂中更聚集，试剂的反应性应该降低，因此，可能有利于提高热力学产物的选择性。这种方法也很有前景，因为之前有报道称它可以选择性地生成5-溴-2-噻唑锂中间体。将这种方法应用于3确实成功地产生了所需的异构体4，但作为复杂混合物的一个组成部分，产率只有28%。

由于3的脱溴在区域选择性上存在困难，研究人员决定重新考虑通过2-氨基-5-溴噻唑(2)合成4的原始路线，特别是因为2的合成已经被优化为3的中间体。在这里，2被转化为相应的重氮化合物，用H3PO2处理得到所需的同分异构体4，产率为54%(方案1)。这不仅比3的脱溴制得4的产率高得多，而且最初分离的原料相对清洁，几乎不需要提纯。

2. 具体实验步骤：

（1）2-氨基-5-溴噻唑 ( 2 )

将 2-氨基噻唑（1.02 g，10.0 mmol）溶解在 10 mL 冰醋酸中，加热至 40–50℃。将混合物搅拌 10 分钟后，加入 NBS（2.31 g，13.0 mmol），澄清的棕褐色溶液变成深红色，温度相应升高至 60–65℃。将反应在50℃下搅拌1小时，然后添加50mL水并将溶液转移至400mL烧杯中。添加乙醚(100mL)，并添加固体Na2CO3将溶液调节至pH 8。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用水洗涤3次以除去残留的琥珀酰亚胺。真空蒸发橙红色有机层，得到红色固体，产率 56-57%（1.00-1.02 g）。该固体没有进一步纯化，但由于稳定性有限而立即使用。熔点：77.4℃。

（2）5-溴噻唑

将化合物2 (1.25g，7.0mmol)溶解在10mL的85％H3PO4中。添加浓 HNO 3 (5 mL)，并将溶液在冰-氯化钠浴中冷却至 0℃。将NaNO2 (0.77 g, 11.2 mmol) 溶解在3 mL 去离子H2O中，并在30分钟内移入酸溶液中，保持温度低于5℃。将反应物再搅拌30分钟，在此期间不再放出橙红色气体。H3PO 2滴加（50%质量，3.8mL，35mmol），保持温度低于5℃。添加完成后，将反应在0℃下搅拌3小时，然后升至室温。使用固体Na2CO3将pH调节至8，并用乙醚萃取有机层。将有机层用MgSO 4干燥并将所得油状物纯化通过柱色谱法(5％乙醚的己烷溶液)得到产物，产率54％(0.62g)。1 H NMR：δ 8.76（s，1H）、7.81（s，1H）。13 C NMR：δ154.5、144.8、109.5。

参考文献：

[1]Uzelac E J, Rasmussen S C. Synthesis of brominated thiazoles via sequential bromination–debromination methods[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2017, 82(11): 5947-5951.