如何制备4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯? ¹

背景及概述^[1]

4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯是一种常用的医药合成中间体。当接触到4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯时，应采取相应的应急措施，如将患者移到新鲜空气处、脱去污染的衣着并用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤、分开眼睑用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医、立即漱口并禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

制备4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯的方法如下：在装有电加热套、热电偶探头、顶置式机械搅拌器、水冷冷凝器、氮气鼓泡器和加料漏斗的22升3颈RBF中，加入4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（1.0千克，5.98摩尔，1.0当量）和乙醇（200标准）（10.0L，10体积）。在没有外部冷却的情况下，缓慢加入硫酸（1.17kg，0.64L，12.0mol，2.0当量），浆料变稠并形成深色溶液。通过放热使温度升至-45℃，然后加热使溶液回流并保持回流过夜。取出HPLC样品，显示剩余5％的起始苯甲酸。切换回流头并蒸馏出2.5L。将反应混合物在冰浴中冷却至6℃，通过加入氢氧化钠（50wt％，1.03kg，681ml，12.9mol，2.15当量）的水溶液将pH缓慢调节至12。将温度保持在20℃以下。30分钟后搅拌后，加入额外量的水（4.0L）并在约100℃下搅拌。10℃30分钟。过滤固体，用水（4.0L）彻底洗涤，然后在65℃下真空干燥过夜。4-氨基-3-甲氧基苯甲酸乙酯的收率为1.04kg（89.1％），为浅棕色固体。

m.p.=83-87℃（DSC）；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7.56（1H，dd，J=7.9，1.5Hz），7.47（1H，dJ=1.5Hz），6.66（1H，d，J=7.9Hz），4.33（2H，t，J=7.2Hz），4.27（1H，brs），3.90（3H），1.37（3H，t，J=7.2Hz）。

主要参考资料

[1](WO2014128094)ASYMMETRICSYNTHESISOFASUBSTITUTEDPYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE