合成N-Boc-4-氨基-4-羧酸哌啶是一个复杂而具有挑战性的过程，本文将探讨其的合成策略，旨在为N-Boc-4-氨基-4-羧酸哌啶的制备提供系统化的指导和方法。
背景：R，R-二取代氨基酸，例如N-Boc-4-氨基-4-羧酸哌啶，因其具有强大的二级结构促进作用（Balaram，P.Curr.Opin.et.al.1992），并且可提高由此结构所得到的多肽蛋白的水解稳定性（Spatola，1983），目前被认为是一种优秀的蛋白原氨基酸替代品。其结构如下：
合成：
原型氨基异丁酸首先在真菌多肽中自然发现(Nagaraj，R.；Balaram.et.al，1981)，是研究最广泛的。许多其他的R，R-二取代氨基酸已经在多肽中被纳入和研究(Bindra，V.A.；Kuki，A，etal.1994)；然而，所有这些R，R-二取代氨基酸都是疏水的。因此，对含有大量R，R-二取代氨基酸的多肽的结构研究仅限于有机溶液中的固态或光谱研究(CD，NMR，IR)(Toniolo，C.；Polese，A.etal.1996)。
现报道中提到的合成路线通常使用氰化钠或氰化钾来构建4-氨基-4-羧酸哌啶（Christopher L. Wysong，T. Scott Yokum，Guillermo A. 等）。然而，由于氰化物的剧毒性，实验室合成和工厂生产都面临着重大的风险。因此，研究开发一种不使用剧毒氰化物合成N-Boc-4-氨基-4-羧酸哌啶的方法具有重要意义。
白灵等人报道了一种新的N-BOC-4-氨基-4-羧酸哌啶的合成方法，反应收率在50％以上，原料易得，反应条件温和、选择性高、后处理具有很好的可操作性，总收率高。具体步骤如下：
（1）化合物IM1的制备
将化合物RM1(35.2g，0.2mol)加入反应瓶中，依次加入350mL 1，2-二氯乙烷和35mL水，降至0℃，加入氢氧化钠(9.6g，0.24mol)，逐滴滴入Boc-酸酐(45.8g，0.21mol)，滴加完毕，逐渐升至室温，继续反应16小时；TLC监测反应完成后，加入水、二氯甲烷萃取，有机相经水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，浓缩，得化合物IM1(47 .24g，0.196mmol)，收率约98％。
（2）化合物IM2-1的制备
将化合物RM2-1(22g，0.1mol)加入反应瓶中，然后加入200mL无水四氢呋喃，氮气保护，降至-10℃，分批加入60％氢化钠(8.8g，0.22mol)，添加完毕后，继续搅拌反应0.5小时，逐滴加入IM1(24.1g，0.1mol)，滴加完毕后，逐渐升至室温反应16小时；TLC监测反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物IM2-1(26.3g，67.6mmol)，收率约67.6％。
（3）N-Boc-4-氨基-4-羧酸哌啶（化合物TM）的制备
将化合物IM2-1(26g，66.8mmol)加入100mL 20％柠檬酸乙醇溶液中，室温搅拌反应。TLC监测反应完全后，加乙醇钠调pH至7，然后加入乙醇钠(13.63g，200.4mmol)和0.5mL水，升至50℃搅拌反应16小时，TLC监测反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，除去杂质，水相经3N盐酸水溶液调pH值3后，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得化合物TM(8 .66g，35.4mmol)，收率约53.1％。
参考文献：
[1]深圳市茵诺圣生物科技有限公司. 一种N-BOC-4-氨基-4-羧酸哌啶的合成方法.2023-08-25.
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