本文将探讨一种制备(S)-或(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，这对于有机合成和医药领域具有重要的应用意义。我们希望通过这项研究为(S)-或(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的高效制备提供新的方案和方法。
背景：(S)-(+)-3-氨基哌啶二盐酸盐是一种化学物质，是用作治疗2型糖尿病原料药苯甲酸阿格列汀的重要中间体。(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐作为单一的旋光异构体，被广泛应用于有机合成及医药领域，是制备药物的重要原料和中间体。日本武田制药通过结构设计和优化，成功开发了阿洛列汀(Alogliptin)，作为2-肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，在治疗II型糖尿病中表现出了高活性，且已在2013年获准在中国上市。
目前主要的R-3-氨基哌啶双盐酸盐合成方法包括：（1）以3-氨基吡啶为起始原料，经过加氢还原、拆分和成盐后得到；（2）以烟酰胺为起始原料，通过氢化还原、氨基保护、Hoffman 降解、拆分和脱保护成盐后得到；（3）以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，经过酰化、环化、还原、成盐后得到。然而，以上方法存在不同程度的缺陷，例如：起始原料供应不稳定，需要自行合成；拆分方法需要使用生物酶，实验室难以实现；或者需要超低温反应和强碱性离子交换树脂等问题。
制备：专利CN 105111134 A公开了一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法。采用N-Boc-3-哌啶酮为原料，在催化量四氢吡咯存在下，与对映纯的(S)-或(R)-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，随后采用还原剂低温还原,接着乙醇/庚烷重结晶后获得对映纯的中间体，接着在盐酸中同时脱去Boc和叔丁基亚磺酰基保护后得到(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐。具体步骤为：
步骤一、N-Boc-3-哌啶酮与(S)-或(R)叔丁基亚磺酰胺在溶剂中催化反应得到中间体Ⅰ；反应温度为20-90℃；N-Boc-3-哌啶酮与(S)-或(R)叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1.1-1.5；所述溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种；反应中有脱水剂，所述脱水剂选自4A分子筛或5A分子筛;
步骤二、将步骤一得到的中间体Ⅰ与还原剂在醇中反应得到非对映异构体,经过乙醇/庚烷重结晶后，再接着在浓盐酸条件下脱保护得到>99%ee(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐；中间体Ⅰ与还原剂的摩尔比为1：1.0-2.0；所述还原剂选自NaBH4，NaBH(OAc)3,或 NaBH3CN中的一种；反应温度为-20-0℃；中间体Ⅰ与浓盐酸摩尔当量比例为1:2.2-5.0,反应温度为20-80℃。
该发明利用了叔丁基亚磺酰胺本身的手性，通过手性控制，在还原后得到非对映异构体混合物。随后，利用两种非对映异构体溶解性的差异，在乙醇/庚烷混合溶剂中重结晶，从而得到对映纯中间体。之后，利用氮上Boc和叔丁基亚磺酰基在酸性条件下同时脱去的特性，脱完保护后即得到产物。另外，为方便第一步中的缩合，在优化过程中发现，加入催化量的四氢吡咯后可以达到与传统需要加入四异丙氧基同样效果，减少了使用金属的环境污染。
参考文献：
[1]上海皓伯化工科技有限公司. 一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法:CN201510589806.3[P]. 2015-12-02.
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