如何制备CBZ-L-缬氨酸? ¹

CBZ-L-缬氨酸是一种药物合成领域广泛应用的缬氨酸衍生物，也被称为N-苄氧羰基-L-缬氨酸。下面将介绍CBZ-L-缬氨酸的制备方法。

制备步骤

CBZ-L-缬氨酸的制备步骤如下：

首先，在反应釜中加入L-缬氨酸、氢氧化钠溶液和碳酸钠，搅拌溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下。然后，滴入含氯甲酸苄酯的1,4-二氧六环溶液，滴加过程中保持溶液温度在20℃以下。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应液，弃去有机相，将水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH＝2，再在10℃下搅拌30分钟。此时会析出大量白色固体，将其抽滤并用水洗涤，然后放入真空干燥箱中干燥，得到白色CBZ-L-缬氨酸。

CBZ-L-缬氨酸的收率为93.7％，纯度为99.6％(HPLC)，旋光值为-4.1°(C＝2,冰乙酸，T＝20℃)。

¹H NMR(400MHz,DMSO) δ12.59(s, 1H), 7.50(d,J＝8.5Hz,1H), 7.41-7.27(m,5H), 5.04(s,2H), 3.88(dd, J＝8.5,6.0Hz,1H), 2.05(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H), 0.89(t,J＝6.8Hz,6H)。

CBZ-L-缬氨酸的应用

CBZ-L-缬氨酸具有以下应用：

1. 用于制备高纯度CBZ-万乃洛韦。

CBZ-万乃洛韦是合成盐酸万乃洛韦的前体，盐酸万乃洛韦可以进入体内水解成阿昔洛韦并抑制病毒。制备高纯度CBZ-万乃洛韦的方法是将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，然后加入敷酸剂，将溶液加入氯甲酸乙酯得到混合酸酐。接着，将混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控温在20~50℃，然后加入起始原料阿昔洛韦悬于溶剂中。反应完成后，过滤掉反应体系中的固体，减压浓缩得到白色固体。最后，用溶剂加热溶解减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤得到高纯度CBZ-万乃洛韦。

2. 用于制备缬阿昔洛韦。

缬阿昔洛韦是新一代抗疱疹病毒药物，是阿昔洛韦的Ｌ-缬氨酰酯盐酸盐，是阿昔洛韦的前药。制备缬阿昔洛韦的方法是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到反应液。然后，在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去杂质，浓缩、结晶纯化得到目标产物。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201910466728.6 (S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺

[2] CN201210382866.4高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法

[3] CN201410255696.2一种缬阿昔洛韦的制备方法