依匹斯汀是一种重要的有机合成化合物，其合成方法一直备受研究和探索。本文将介绍一种高效的合成方法，为您呈现依匹斯汀的合成过程及其在有机合成中的潜在应用。
简介：依匹斯汀化合物,其化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓,白色至黄色结晶粉末,熔点为270℃。临床上多用其盐酸盐。本品为组胺H1受体拮抗剂,适用于成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。依匹斯汀为组胺H,受体拮抗剂,是一种抗过敏药,其作用机制为通过抑制组胺、白细胞三烯C,PAF,5-HT,进而发挥抗过敏作用。动物试验表明,依匹斯汀可经乳汁分泌,但经人乳分泌尚不清楚。
合成：
专利CN 114835712 A发明了一种依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤:
1. 步骤一:将化合物Ⅰ2?氨基二苯甲酮、95％乙醇溶液混合得到第一混合液，再将硼氢化钠加入到所述第一混合液中，将所述第一混合液的温度升至75～80℃后反应2.0h，并在75～80℃下减压浓缩处理至所述第一混合液中的95％乙醇溶液被除去，向经浓缩处理的所述第一混合液中加入水，并对加入水的第一混合液进行抽滤、烘干得到化合物Ⅱ；
2. 步骤二:将所述化合物Ⅱ溶解到四氢呋喃中得到第二混合液，将所述第二混合液的温度控制在0?10℃并依次向所述第二混合液内加入路易斯酸、硼氢化钠，再将加入路易斯酸、硼氢化钠的第二混合液的温度升至60～70℃后回流反应12.0h，并在60～70℃下减压浓缩处理至所述第二混合液中的四氢呋喃被除去，再向经浓缩处理的所述第二混合液中加入二氯甲烷，使所述第二混合液的温度降至20～25℃时向降温后的第二混合液中加入水，并对加入水的第二混合液静置、分液得到化合物Ⅲ，直接进入步骤三；
3. 步骤三:向所述化合物Ⅲ中加入有机碱得到第三混合液，使所述第三混合液的温度降至0～5℃，向降温后的第三混合液中加入由二氯甲烷和氯乙酰氯配制成的第一溶液，使加入第一溶液后的第三混合液反应1.0h后进行抽滤、洗涤，得到反应滤液，并在40～50℃下减压浓缩处理至所述反应滤液中的二氯甲烷被除去，再向经浓缩处理的所述反应滤液中加入无水乙醇，将加入无水乙醇后的反应滤液的温度升至75～80℃并搅拌溶清，再将溶清后的反应滤液的温度降至0～5℃并搅拌析出晶体，抽滤、烘干所述晶体，得到化合物IV；
4. 步骤四:向所述化合物IV中加入二甲苯、脱水剂混合得到第四混合液，搅拌所述第四混合液并使所述第四混合液的温度升至125～130℃后反应6.0h，再将所述第四混合液的温度降至15～20℃，向降温后的第四混合液中加入水并静置、分液取反应产物的有机层，再用水洗涤所述反应产物的有机层，并在70～80℃下减压浓缩处理至所述反应产物的有机层中的二甲苯被除去，得到化合物V，直接进入步骤五；
5. 步骤五:向所述化合物V中加入DMF、缚酸剂、碘化钾、邻苯二甲酰亚胺混合后得到第五混合液，搅拌所述第五混合液并使所述第五混合液的温度升至90～100℃后反应5.0h，再将所述第五混合液的温度降至20～30℃后加入水并搅拌2.0h后抽滤、烘干得到化合物VI；
6. 步骤六:将所述化合物VI与有机溶剂、卤代烃混合得到第六混合液，搅拌所述第六混合液并使所述第六混合液的温度降至10～20℃，将硼氢化钠加入到降温后的第六混合液中反应12.0h，再将所述第六混合液中的反应液转入水中，搅拌转入水中后的反应液1.0h并抽滤、加水洗涤、烘干，得到化合物Ⅶ；
7. 步骤七:将所述化合物Ⅶ、80％水合肼加入到95％乙醇溶液中混合得到第七混合液，搅拌所述第七混合液使温度升至60～70℃后反应5.0h，再向所述第七混合液中加入20％氢氧化钠溶液继续反应2.0h，将加入20％氢氧化钠溶液后的第七混合液的温度升至80～90℃，常压回收加入20％氢氧化钠溶液后的第七混合液中的80％的95％乙醇溶液，向被常压回收处理后的第七混合液中加入水使第七混合液的温度降至10～20℃，再向降温后的第七混合液中加入二氯甲烷搅拌1.0h后抽滤、静置分层，得到滤液，取滤液中的有机层，用水洗涤所述滤液中的有机层，并在40～50℃下减压浓缩处理至所述滤液的有机层中的二氯甲烷被除去，得到化合物Ⅷ，直接进入步骤八；
8. 步骤八:向所述化合物Ⅷ中加入甲醇溶液、溴化氰得到第八混合液，使所述第八混合液在10～15℃反应24.0h，再向所述第八混合液中加入由氢氧化钠和水配制成的第二溶液，将加入第二溶液后的第八混合液搅拌2.0h并抽滤、用水洗涤并加入正己烷重结晶得到化合物Ⅸ。
参考文献：
[1]何勇, 依匹斯汀的合成方法. 安徽省,合肥华方医药科技有限公司,2017-03-22.
[2]重庆恩联生物科技有限公司. 依匹斯汀的合成方法:CN202110136522.4[P]. 2022-08-02.
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