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(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐合成硼替佐米的技术在药物研发领域具有重要意义。
背景：(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐，英文名称：(αR)-(1S,2S,3R,5S)-Pinanediol-1-amino-3-methylbutane-1-boronate Trifluoroacetate，CAS：179324-87-9，分子式：C17H29BF3NO4。其是硼替佐米中间体，硼酸二肽衍生物作为蛋白酶体抑制剂。
硼替佐米（Bortezomib）是肽硼酸类肽硼酸类代表药物，它在2003年通过FDA批准上市，目前在临床上应用于多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）的治疗， Bortezomib属于可逆型共价抑制剂，因此，Bortezomib具有一定的脱靶性。其药效团硼酸可以共价结合20S蛋白酶体β亚基上的苏氨酸残基形成四面体复合物（如图所示），可有效阻UPP。
应用：合成硼替佐米。
（aR，3aS ，4S ，6S ，7aR）-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-（2-甲基丙基）-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2，2，2-三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S ）-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱 BOC 基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪-2-羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物（Ⅰ），总收率（基于化合物Ⅱ）约31％，纯度99.5％。该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高，易于工业化应用。具体步骤如下：
（1）氨基酸缩合物 (Ⅳ) 的合成
将化合物Ⅱ6g (15.8mmol) 、化合物Ⅲ4.5g (17mmol) 和TBTU溶于二氯甲烷中，降温至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺8mL，室温反应2h，反应结束后分别用纯化水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得氨基酸缩合物Ⅳ7.8g，纯度88.8%。
（2）脱保护物 (Ⅴ) 的合成
将化合物Ⅳ7g (13.7 mmol) 溶于氯化氢-乙酸乙酯溶液中，室温反应2h，反应结束后将反应液浓缩蒸干。在蒸干品中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得脱保护物Ⅴ3.9g，纯度97.1%。
（3）吡嗪羧酸缩合物 (Ⅶ) 的合成
将化合物Ⅴ7g (17mmol) 溶于二氯甲烷中，加入化合物Ⅵ2.6g (21mmol) 和TBTU，降温至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺10mL，反应2h，反应结束后分别用纯化水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得粗品5. 6g，粗品经乙酸乙酯和正己烷结晶、干燥，得吡嗪羧酸缩合物Ⅶ4.8g，纯度90.1%。
（4）硼替佐米 (Ⅰ) 的合成
将化合物Ⅶ4.5g (8.7mmol) 和异丁基硼酸溶于正己烷和甲醇的混合溶液中，降温至10℃，滴加1.5mol·L-1的盐酸溶液，室温搅拌反应2h，反应结束后分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得硼替佐米粗品2.6g，纯度97.7%;将粗品用乙酸乙酯和甲苯结晶、干燥，得白色粉末硼替佐米12.5g，纯度99.5%，总收率 (基于化合物Ⅱ) 约31%。
参考文献：
[1]高继丰. 基于拼合原理的20s蛋白酶体抑制剂的研究[D]. 内蒙古医科大学，2020. DOI:10.27231/d.cnki.gnmyc.2020.000235
[2]陈波,黄渝. 抗肿瘤药硼替佐米的合成 [J]. 化学与生物工程，2014，31 (06): 42-44.
