本文将介绍一种改进的方法，用于合成1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。这个方法旨在克服传统合成过程中存在的问题，提高产率并减少能耗。
背景：1-二苯甲基 -3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是合成阿折地平的关键中间体。
阿折地平属于二氢吡啶(DHP)类钙通道阻滞剂(CCB)，被广泛应用于一线高血压治疗药物，具有可靠的降压效果。该药物是以“降压作用和缓且持久，对心脏刺激少”为目标而开发的。虽然其降压作用与第三代的DHP类CCB药物氨氯地平相似，但在对心脏和血管组织的药理特性方面存在差异，不容易引起心动过速等交感神经系统的兴奋和肾素血管紧张素(RA)系统的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿、心保护、肾保护以及抗动脉硬化作用。这些特点使得阿折地平成为理想的钙通道阻滞剂，被广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者的治疗。
合成：
1. 有文献报道制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的方法为：在1000ml反应瓶中加入183g二甲苯胺、100g环氧氯丙烷和600ml甲醇，在25℃下反应72小时，随后在65℃下回流反应72小时，冷却后过滤得固体，经丙酮洗涤、干燥和过滤处理后，收率为65%。
然而，该制备方法的总反应时间长，能耗大，收率不高，并且长时间回流易造成溶剂大量流失，增加成本和环境污染。此外，由于重复性不强，不适用于稳定的规模化生产。
2. 陈兴等人以环氧氯丙烷为原料制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，具体步骤为：（1）混合二甲苯胺和环氧氯丙烷，并加入适量有机溶剂制备反应液Ⅰ；（2）在0℃-60℃条件下，对反应液Ⅰ进行反应制备反应液Ⅱ；（3）通过泵以1-200ml/min的流速将反应液Ⅱ加入微反应器中，加热至60-250℃，压力控制在0-2MPa，反应结束后分离纯化得到白色晶体，即可得到1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
其中二甲苯胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1-2。步骤（1）的反应温度在0-30℃；步骤（2）的反应温度为25-30℃，制备反应液需40-50小时。至于步骤（3），反应温度为220-240℃，压力为1.8Mpa，分离纯化过程包括减压浓缩、冷却结晶、过滤、乙酸乙酯洗涤和干燥。可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、丙醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲亚枫、N,N-二甲基甲酰胺或石油醚中的一种或多种混合溶剂。泵的类型有柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕动泵，流速可选择为10-100mL/min。微反应器方面可以选择微通道连续式反应。
参考文献：
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