如何制备2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶二盐酸盐? ¹

背景及概述^[1]

2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶二盐酸盐是一种重要的化学中间体。

制备^[1]

制备步骤1

首先，在20℃-25℃下将25.0g（0.168mol）的2,6-二氯吡啶缓慢加入到浓硫酸中，并同时缓慢加入75.0克浓硝酸（98.0％），保持反应温度低于50℃。然后，将所得混合物加热至100℃-105℃，并保持5.0小时。通过TLC监测反应进程。反应结束后，将反应混合物冷却至50℃并倒入冰水中。过滤所得沉淀物并用水洗涤。将湿滤饼干燥，得到24.5克2,6-二氯-3-硝基吡啶。该步骤的收率为75.38％，GC纯度为99.5％。

制备步骤2

将25.0g（0.129mol）的2,6-二氯-3-硝基吡啶溶于50.0ml甲醇中。然后，在室温下向该溶液中加入12.2ml（0.179mol）的25.0％氨水溶液。将混合物加热至35℃-40℃，持续2.0小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将混合物冷却至20℃。洗涤所得固体，用甲醇过滤并干燥，得到12.50克2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶（56.45％），HPLC纯度为99.3％：熔点192℃-195℃； ¹HNMR：（DMSO-D6）δ6.75-6.77ppm（d，1H），δ8.38-8.40（d，1H）。

制备步骤3

将7.78g（0.144mol）的甲醇钠和50.0ml甲醇混合并冷却至15℃。然后，向该溶液中加入25.0克2-氨基甲醇加入-6-氯-3-硝基吡啶（0.144 mol），同时通过外部冷却将温度保持在15℃。将所得混合物加热至25℃-30℃并在该温度下保持4-5小时并持续搅拌。通过TLC监测反应的完成。反应完成后，将反应混合物倒入水中。过滤所得沉淀物并用水洗涤。干燥后，得到21.0克2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶（产率86.5％），HPLC纯度为99.0％。熔点167℃-169°C；¹HNMR（CDCl₃）δ3.89ppm（s，-3H，OCH₃），66.14-6.16ppm（d，1H），68.24-8.27ppm（d，1H），68.16ppm（s，-2H，-NH₂）。

制备步骤4

将25.0g 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶（0.147mol）加入到250ml浓盐酸中。将溶液冷却至15℃并缓慢加入66.7克氯化亚锡二水合物（0.294 mol）。将反应物料加热至35℃-40℃并在不断搅拌下混合5-6小时。通过TLC监测反应。反应结束后，将反应混合物冷却至20℃并搅拌1小时。过滤所得混合物并干燥，得到27.0克2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶二盐酸盐（产率= 86.4％）；熔点211至213℃。 HPLC纯度为99.0％。

主要参考资料

[1] U.S. Pat. Appl. Publ., 20060080790, 20 Apr 2006