Nα-9-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）作为一种重要的氨基酸衍生物，在肽合成中具有广泛应用。本文将深入探讨Fmoc-Lys(Boc)-OH的合成路线，旨在为相关研究提供参考。
背景：
赖氨酸是人体和动物无法自主合成的必需氨基酸之一，广泛应用于食品、饲料、医药和化学工业。它常用作食品强化剂、饲料添加剂，能够改善动物肉质、提升产蛋率和肉产量，并缩短饲养周期。在医药领域，赖氨酸是抗肿瘤、抗细菌药物的合成中不可或缺的中间体，同时也是天然产物全合成、杀虫剂合成以及天然多肽和环肽合成的关键原料。此外，赖氨酸在人体生命代谢中具有重要地位，主要用于制备复合氨基酸制剂，特别是在高支链氨基酸输液和口服液中应用广泛。近年来，随着赖氨酸新功能的不断发现和应用，其需求量急剧增加，年消耗量已达到数十万吨。
赖氨酸用作医药化工中间体或原料，通常需要采用Fmoc或t Boc对α-氨基和ε-氨基进行正交保护。赖氨酸氨基正交保护常见方法有:（1）Nα-9-芴甲氧羰基、Nε-叔丁氧基羰基保护法；（2）Nα-9-芴甲氧羰基、Nε-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)乙基](Dde)保护法；（3）Nα-9-芴甲氧羰基、Nε-乙酰基保护法；（4）Nα-叔丁氧基羰基、Nε-乙酰基保护法；（5）Nα-苯甲氧羰基、Nε-叔丁氧基羰基保护法。
Nα-9-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的合成：
刘美艳等人以水-丙酮为反应溶剂，用五水硫酸铜对L-赖氨酸α-氨基和羧基进行络合保护，再在缚酸剂和催化剂碳酸氢钠作用下与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)反应制得Nε-Boc保护的赖氨酸铜络合物。然后用脱铜试剂解释赖氨酸铜络合物α-氨基，以碳酸钠为催化剂、水-丙酮为反应溶剂，制备了Nα-9-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸(Fmoc-L-Lys(Boc)-OH)。具体如下：
（1）Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸铜络合物(2)的制备
称取17克碳酸氢钠溶解于45毫升水中，然后将10克L-赖氨酸盐酸盐加入上述碱性溶液中，搅拌约15分钟。接着，分批将7克五水硫酸铜加入反应体系中，搅拌1小时后，加入15.5克Boc2O（Boc酸酐）和60毫升丙酮。在常温下搅拌反应14小时后，加入50毫升20%碳酸氢钠水溶液。搅拌3小时后，再加入40毫升水和14毫升甲醇，继续搅拌5小时。最后，加入40毫升乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤。将滤渣用水洗至无色后，进行真空干燥，最终得到13.7克的90.5%纯度铜络合物2。
（2）8-羟基喹啉(3d)为脱铜试剂
称取5.09克Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸铜络合物（2），溶解在40毫升丙酮和52毫升水的混合溶液中。然后，分批加入5克无水碳酸钠和2.9克脱铜试剂（3d）。在室温下搅拌反应1小时后，向反应体系中加入6.4克Fmoc-Osu，并继续在室温下搅拌3小时。反应液冷却至5℃以下，用盐酸调节pH至2~3，静置数小时，得到粗产品4。将粗产品使用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂进行重结晶（必要时可加入少量活性炭和硅胶土进行脱色），最终获得7~7.5克Fmoc-L-Lys(Boc)-OH（4），其收率为81.4%~87.2%，纯度为98.5%~99.1%，熔点为129~131℃。
参考：
[1]刘美艳,曾佑林,杨鹏彪,等.N~α-9-芴甲氧羰基-N~ε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的合成研究[J].精细化工中间体,2009,39(05):26-29.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2009.05.007.
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