顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶是一种重要的有机合成中间体，其制备方法的研究一直备受关注，目前已经有多种方法被提出。
简述：顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶是一种重要的医药化工原料，是上市药物托法替尼的重要中间体。该化合物具体结构如下：
该产品是油状，一般以二盐酸盐的形式分离。目前文献报道的方案可以分为三类，第一类是从对应的哌啶酮中间体出发还原胺化合成顺式产物，第二类是从吡啶中间体出发金属催化的方法合成顺式产物，第三类是从氨基吡啶出发经苄基化以及还原得到顺式产物。
制备：
张澎涛报道了一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法。具体步骤如下：
（1）将10克（92.4mmol）的4-氨基-3-甲基吡啶加入250毫升的反应瓶中，并加入100克甲醇。在低于30摄氏度的条件下开始搅拌，然后加入7.48克（138.6mmol）的甲醇钠和5.54克（184mmol）的多聚甲醛。将反应液在室温下搅拌过夜，通过HPLC检测确保原料小于3%，以确定第一阶段反应的结束。在温度低于30摄氏度的条件下，分批加入7.0克（184.8mmol）的硼氢化钠，然后继续搅拌5-8小时，直至HPLC检测显示原料小于3%，以确定反应的结束。将反应液减压浓缩至一半，然后在温度低于30摄氏度的条件下，用3M盐酸淬灭反应。通过二氯甲烷进行两次萃取，将有机相合并后减压浓缩，得到黄色固体化合物14，产量为10.8克（89.63mmol），经HPLC含量检测，收率为97%。
（2）向250ml反应瓶中加入3-甲氨基-4-甲基吡啶14（10g，81.8mmol），加入丙酮（80g），开始搅拌溶解。在温度低于30度下，往反应液中滴加溴化苄（21g，122.7mmol），滴加完毕，继续在此温度下搅拌过夜，HPLC检测化合物14小于1%。将此反应液过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到淡黄色固体（21.6g，73.62mmol），HPLC含量检测，收率为91%。
（3）向250ml反应瓶中加入1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15（10g，34.1mmol），加入乙醇（100g），开始搅拌，在温度低于30度下，往反应液中加入硼氢化钠（3.87g，102.3mmol），加毕，反应液搅拌16个小时，HPLC检测化合物15小于1%。往反应液中滴加2MHCl，加至反应体系中不在有气泡产生，减压浓缩反应液至三分之一体积，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩至基本无溶剂流出。往粗品中，加入乙醇（40g），在温度低于30度下，滴加入2M盐酸乙醇（20ml），有固体析出，加毕，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼减压干燥，得到白色产品（6.9g，23.8mmol），收率70%。
参考：
[1]江苏苏利精细化工股份有限公司.一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法. 2020-03-31.
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