引言：
吲哚-7-甲酸甲酯是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药和生物化学领域。其合成方法涉及复杂的反应步骤和条件优化，要求严格控制反应参数以获得高纯度和产率的目标产品。
简述：
吲哚-7-甲酸甲酯，英文名称：Methyl 1H-indole-7-carboxylate，CAS:93247-78-0。吲哚是自然界分别最广泛的杂环化合物之一，其可用于天然药物全合成和药物合成、染料、香料、食品饲料添加剂、农药等领域。吲哚-7-甲酸甲酯作为一种关键药物中间体，在合成具有生理和药理活性的化合物中发挥了重要作用。该化合物中的C7位酯基可以进一步进行化学修饰，以合成C7位羟乙基、酰胺等功能化衍生物。目前，C7位吲哚的合成主要依赖于Batcho-Leimgruber吲哚合成法，此方法适用于C4-7位吲哚衍生物的制备，例如，通过邻硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，随后进行还原和环化反应来实现合成。
合成：
1. 方法一
以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料，用MeOH/H2SO4酯化先制得3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(2)，化合物2与DMFDMA缩合后经Fe/HOAc还原得到吲哚-7-甲酸甲酯(4)。具体步骤如下：
（1）3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成
在250mL三颈瓶中加80mL甲醇，7.2g(40mmol)3-甲基-2-硝基苯甲酸和 1.0mL浓硫酸，回流反应 30h(TC跟踪)，反应毕，浓缩至 45mL，冷却得7.3g浅黄色针状晶体2，收率93.4%，m.p.72~74℃。
（2）β-哌啶基-3-甲氧羰基-2-硝基苯乙烯(3)的制备
在100mL三颈瓶中加人15mLDMF，3.6g(30mmol)DMFDMA，2.6g(30mmol)哌啶和3.9g(20mmol)化合物2，混合物于135~140℃反应25~28h(TC跟踪)，反应毕，减压蒸出溶剂DMF和过量的 DMFDMA，得到5.5g红色粘稠液体3，收率 95.4%，缩合物3无需精制，直接用于下一步反应。
（3）吲哚-7-甲酸甲酯(4)的合成
在 250mL三颈瓶中加人40mL乙醇、40mL 冰醋酸、5.4g(19mmol)化合物3和10g(179mmol)铁粉，混合物回流反应2h后过滤，滤液加 150mL水，用45mL甲苯萃取两次，甲苯层水洗至中性，减压蒸出部分甲苯，冷却得2.2g浅黄色结晶4，收率67.5%，m.p.43~44℃。
2. 方法二
以吲哚啉为原料，与二碳酸二叔丁酯对氨基保护得到1-Boc-吲哚啉，接着正丁基锂在N，N-配体存在下与碳酸二甲酯反应得到1-Boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯，随后与偶氮二甲酸二乙酯氧化得到1-Boc-吲哚-7-羧酸甲酯，最后脱保护得到吲哚-7-甲酸甲酯。具体步骤如下：
（1）氮气保护条件下，向反应瓶内加入吲哚啉(35.8g，0.3mol)、二碳酸二叔丁酯(78.6g，0.36mol)和乙腈250mL，室温搅拌下加入DMAP 0.7g，升温至75℃反应6小时，降温后减压浓缩蒸除乙腈，加入异丙醚替换，加入正庚烷，降温析晶得到1-Boc-吲哚啉60g，收率91.2％，HPLC99.4％。
（2）氮气保护条件下，向反应瓶内加入1-Boc-吲哚啉(43.9g，0.2mol)、反式-N，N'-二甲基-N，N'-双3，3-二甲丁基(6.2g，0.02mol)和四氢呋喃300mL，降温至-70℃，滴加2.5M正丁基锂溶液(96mL，0.24mol)，反应1小时，随后滴加碳酸二甲酯(23.4g，0.26mol)，反应4小时，缓慢升温至5℃，滴加1M盐酸淬灭调节至pH＝4.5-5.0，分层保留有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，食盐水洗，减压浓缩至不流液，加入正庚烷降温析出固体，过滤得到1-Boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯43.2g，收率77.8％，HPLC 98.6％。
（3）向反应瓶内加入1-Boc-吲哚啉-7-羧酸甲酯(27.7g，0.1mol)和1，2-二氯乙烷250mL，室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(20.9g，0.12mol)，接着升温回流反应2小时，降温后，减压蒸馏蒸除溶剂，苯甲醚替换，加入二氧化硅5.5g，升温回流反应8小时，降温至室温，过滤掉二氧化硅，滤液减压浓缩至不流液，加入正庚烷降温析晶得到吲哚-7-甲酸甲酯14.2g，收率81.3％，HPLC99.6％。
参考：
[1]葛裕华,吴亚明,薛忠俊.3-醛基吲哚-7-甲酸的合成[J].化学试剂,2006,(03):181-182.DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2006.03.019.
[2]常州琦诺生物科技有限公司. 一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法. 2024-04-05.
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