如何合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯？ ¹

引言：

6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯是一种具有潜在生物活性的化合物，吸引了广泛的研究关注。

简介：

6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯是第三代维甲酸类药物阿达帕林(adapalene)合成的主要中间体和起始原料。阿达帕林系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物。阿达帕林是一种类视黄醇化合物，其与全反式维A酸一样具有特异性地结合核视黄酸受体，但其选择性地结合于角质细胞增生与分化相关的维A酸受体γ，而不结合于胞浆视黄酸结合蛋白。其主要作用机制包括调节毛囊上皮细胞的分化，从而减少微粉刺的形成。阿达帕林于1995年首次在法国上市，国内自1999年开始进口，主要用于临床治疗痤疮和银屑病。

合成：

1. 方法一

以对溴苯酚和金刚烷醇为原料， 在硫酸和冰醋酸催化下，制得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚(4);化合物(4)用硫酸二甲酯甲基化得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(5);化合物(5)的格氏化物和6-溴-2-萘甲酸甲酯作用，制得6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯(7)。具体步骤如下：

（1）2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚(4)

将溴苯酚（34.6g，0.2mol）和1-金刚烷醇（30.4g，0.2mol）溶解于250mL二氯甲烷中，加入110mL浓硫酸和550mL冰醋酸，在室温下搅拌反应2天。随后，将反应混合物倒入500mL冰水中，并通过加入饱和碳酸钠溶液调节至中性pH。用三次250mL二氯甲烷进行萃取，将所有有机相合并。然后用两次250mL去离子水洗涤有机相，接着使用无水硫酸镁干燥。通过过滤和减压蒸发去除溶剂后，残留物在正己烷中重结晶得到白色固体化合物（61g，收率为99%），熔点为147～148℃。

（2）2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(5)

化合物(4)(30.7g，0.1mol)和碳酸钾(48.4g，0.35mol)悬浮于无水丙酮(200mL)中，搅拌下加入硫酸二甲酯(10mL，0.105mol)，加热回流反应8h，冷至室温后，过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物倒入冷的5%氢氧化钠溶液(700mL)中，过滤，滤饼水洗后烘干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体化合物(5)(30.6g，95%)，mp138～139℃。

（3）6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯(7)

烧瓶中先加入镁屑(3.6g，0.15mol)和一粒碘晶，加热使碘晶完全升华，然后加入无水四氢呋喃(50mL)，再加入化合物(5)(6.42g，0.02mol)，然后加热到微沸，待反应引发后，滴加(5)(25.68g，0.08mol)的四氢呋喃(50mL)溶液.回流反应4h。然后降至室温备用.烧瓶中加入氯化钯(0.87g，0.005mol)、三苯基膦

(2.62g，0.01mol)和四氢呋喃(50mL)，回流1h，然后冷至室温，加入6-溴萘甲酸甲酯(6)(21.2g，0.08mol)和无水氯化锌(1.7g，0.0125mol)。将前面制备的格氏试剂分批加入反应液中，约30ｍｉｎ加完.然后在室温下反应过夜。减压除去四氢呋喃后，残余物中加入饱和氯化铵溶液(200mL)，用二氯甲烷(3×300mL)提取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用甲苯重结晶，

得白色固体化合物(7)(29g，85%)，mp221～222℃。

2. 方法二

在醚类或非极性溶剂中，2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚与镁，在一种或一种以上碘化物的引发下，生成格氏试剂，再与6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。具体步骤如下：

在一500ml反应釜中加入4g镁屑、120ml四氢呋喃、乙醚、甲苯和苯当中的一种或一种以上混合物，慢慢滴加14g碘甲烷，待反应引发后慢慢加入16.1g2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，使反应液保持微沸状态。加毕，回流反应2小时，冷却至室温，加入溶有24g无水氯化锌的四氢呋喃溶液，并继续搅拌反应1小时。然后向反应混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化剂，于室温搅拌反应2小时，将反应液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分离有机相，有机相用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗产品。将粗产品用乙酸乙酯重结晶得0.878kg白色固体，收率85％，熔点：220-222℃。

参考：

[1] 江苏中丹化工集团公司,江苏中丹制药有限公司,江苏省专用化学品工程技术研究中心. 一种6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备方法:CN200610039621.6[P]. 2006-09-13.

[2] 刘瑛,马啸华,杨献花,等. 阿达帕林的合成[J]. 信阳师范学院学报（自然科学版）,2007,20(4):472-474. DOI:10.3969/j.issn.1003-0972.2007.04.028.

[3] 李现城,王宏雁,孙冲. 阿达帕林的合成工艺研究[J]. 河南化工,2011(15):37-40. DOI:10.3969/j.issn.1003-3467.2011.15.027.