在有机合成领域中，3，5-双三氟甲基苯甲酰胺是一种重要的化合物，具有广泛的应用价值。其合成方法对于研究人员来说具有一定的挑战性和重要性。通过特定的合成路线和反应条件，可以有效地制备出这种化合物，为进一步的应用研究提供了有力支持。
简述：3，5-双三氟甲基苯甲酰胺，英文名称：3，5-bis(trifluoromethyl)benzamide，CAS：22227-26-5，分子式：C9H5F6NO。3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯是在医药、农药及各种功能材料等方面有着广泛用途和良好前景的重要有机合成中间体。3，5-双(三氟甲基)用于合成以3，5－双(三氟甲基)苯甲酰基为结构特征的神经激肽拮抗药物，以及一类含氯除草剂。也可用于合成一种高效的锗烷类脱氢催化剂，其酸的钠盐还是一种优良的防老剂。
合成:
王耀翔等人介绍了以间双三氟甲基苯为起始原料合成3，5-双三氟甲基苯甲酰氯的方法。该合成路线经溴代、羧基化和酰化等三步反应，以61.7%的总收率得到目的物。具体如下：
（1）3，5-双三氟甲基溴苯的合成
在一个500毫升的三口烧瓶中，加入80克（0.80摩尔）质量分数为98%的硫酸，并将其放置在带有滴液漏斗、搅拌器、回流冷凝管和温度计的设备上。在搅拌的同时，通过冰水冷却，加入58.4克（0.20摩尔）质量分数为98%的二溴海因固体，并充分搅拌均匀。随后，缓慢滴加21.6克（0.10摩尔）质量分数为99%的间双三氟甲基苯，控制反应温度在30~35℃范围内，在大约1小时内完成滴加，然后在此温度下继续保温反应4~5小时。待反应结束后，静置使其分层，分离出有机层，下层硫酸层再用20毫升的1，2-二氯乙烷进行两次萃取。将有机层分别用质量分数为10%的NaOH、水和饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥过滤后，进行减压蒸馏，得到90℃、16千帕下的无色液体3，5-双三氟甲基溴苯27.4克，通过气相色谱分析，其纯度为99%，产率为93.4%。
（2）3，5-双(三氟甲基)苯甲酸的合成
在一个250毫升的三口烧瓶的反应系统中，配备有回流冷凝管、通气管和磁力搅拌器。首先通入干燥的氮气并加热5~10分钟，然后保持系统处于氮气封闭状态（微正压氮气环境）。依次加入经过压钠丝干燥处理的50毫升无水乙醚、3.6克镁屑（0.15摩尔）和一小粒碘。接着从滴液漏斗中滴加部分3，5-双(三氟甲基)溴苯，加热至乙醚回流，大约3~5分钟后引发格氏反应，停止加热浴，控制3，5-双(三氟甲基)溴苯的滴加速度，保持反应体系微沸状态（35~37℃）直至滴加完成，随后用热浴加热反应30分钟以完成格氏反应。
撤去温水浴，将烧瓶用冰盐浴冷却。当反应瓶内温度达到-5 ℃左右，关闭氮气气阀，开始从进气管中通入经过干燥的二氧化碳，调节通气速度使反应温度在-2～2 ℃，至反应结束不再吸收二氧化碳。在冰盐浴冷却及搅拌下，向烧瓶中缓慢滴加18%的盐酸直至过量的镁反应溶解为止。在分液漏斗中分离反应液中的水相，醚层溶液通过蒸馏除去溶剂乙醚。以1.5倍酸摩尔量的5%氢氧化钠溶液溶解结晶物，然后将碱液进行过滤，除去非碱溶性杂质。向滤得的碱液中加入体积分数18%的盐酸酸化至强酸性，此时析出白色的粗产品沉淀。冷却静置使产品充分沉淀后进行减压过滤。滤饼需充分洗涤至滤液呈中性且不含氯离子。抽干沉淀后再在红外灯下进一步干燥，彻底除去水分。上述的固体可在体积分数30%的甲醇—水溶液或正己烷中重结晶提纯，得到固体 20.0 g的3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，收率82.9%。
（3）3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和滴液漏斗的250 mL三口烧瓶中加入经干燥的3，5-双(三氟甲基)苯甲酸 5.2 g (0.02 mol)和1，2-二氯乙烷 20 mL，用油浴加热并开启搅拌。当反应体系温度上升至60 ℃左右，成均一的液相，当温度升至80 ℃左右后开始滴加亚硫酰氯 7.2 g (0.06 mol)，在1 h左右滴加完成。然后继续保温3～4 h直至不再有氯化氢和二氧化硫气体逸出为止。油浴温度应控制在使溶液保持微沸，回流速度也不宜过快。反应完毕后进行蒸馏。
参考：
[1]王耀翔,李菊清,周孝瑞. 3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的合成 [J]. 浙江科技学院学报, 2006, (03): 189-191.
[2]含氟医药中间体-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯. 浙江省, 浙江科技学院, 2004-01-01.
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