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这篇文章旨在探讨使用1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑合成乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯的方法。我们将深入研究该合成路线，并对其反应条件和产物结构进行详细分析，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
简介：1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑是新型醛糖还原酶(ALR2)抑制剂，可用于合成二取代苯并咪唑衍生物，这些化合物是制备抗过敏药物（如咪唑斯汀）的重要中间体。该化合物还可作为有机合成和医药研发过程中的重要中间体，在实验室研究和医药化工生产中具有广泛的应用价值。
制备：NEC 为抗过敏药物的重要中间体。以1- (4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(英文简称:FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(英文简称:APC)为原料可制备乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯（英文简称:NEC)
1. 强生公司报道的 NEC 合成方法[美国专利:4,835,161] 中，是通过将1- (4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)与乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)在高温下净反应得到产物。此反应的主要弊端在于转化率低，即使在非常剧烈的条件下 (120℃，43 小时)产率很低，合成路线如下:
该工艺的弱点可归纳如下:起始原料 FBI与APC净混合反应，在反应过程中容易固化，且转化率最多能达到65~75%。在后处理过程中必须引入纯化处理，反应时间长，产率低，只有 40.5%。太多不必要的过量试剂，如25eq.APC。在分离纯化过程中用三氯甲烷作溶剂进行萃取。
2. 1999年 Sepracor公司报道了偶联法合成NEC的新方法(Chris HSYaping H,Tingjian X,et,al,Tetrahedron Letters,40(1999),6875-6879)，其合成路线如下：
鉴于沸点和溶解性的考虑，该公司采用DGME作为溶剂，在反应中加入lutidine碱，并使用KF作为催化剂，以提高产率并缩短反应时间。相较于强生公司报道的合成方法，这种改进确实是一种令人满意的工艺。然而，实验表明，该方法也存在一些不可避免的缺点，具体表现在：2,6-二甲基吡啶（lutidine）价格昂贵且消耗量大，导致成本较高；此外，lutidine具有刺鼻气味，对操作人员造成伤害，并对环境造成污染。此外，该反应对于KF和水的用量要求非常严格，KF的用量要求为0.3当量%，水的用量要求为1wt%，稍多或稍少都会对产率造成很大影响。这样严格的要求在实验室小规模反应中可以控制，但在工业生产中却难以做到。
3. 专利CN 1486984由1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)进行化学反应制得乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯。反应采用氮气保护，DGME作溶剂，0.3eqKF/1％H2O做催化剂。反应原料容易获得，即1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑可以由BI与对氟氯苄合成，所得FBI自由碱纯度达95~96%(HPLC 归一法，但没晶型)，用乙睛重结晶一次可得无色透明晶体，纯度达 98%以上。该工艺可直接使用 FBI自由碱，不必做成盐酸盐，简化了工艺。该工艺缩短了反应时间提高了产品纯度，且将收率提高到 87-89(+5)%。
参考文献：
[1]天津天士力集团有限公司. 一种哌啶酸酯制备方法:CN02130806.3[P]. 2004-04-07.
