2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸的医药合成中间体及应用？ ¹

概述^[1][2]

2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸是一种羧酸类衍生物，可用于医药合成中间体的制备。

应用^[1]

2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸可用作医药合成中间体。

1）制备2-溴-5-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-4-甲酰胺。

具体步骤为：将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸(118mg，0.532mmol)混悬于无水DCM(5ml)中且添加一滴DMF。随后逐滴添加草酰氯(2M在DCM中的溶液)(0.725ml，1.45mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时(观察到冒泡；混合物变为均质)。随后减压除去DCM且将所得酰氯(棕色糖浆状)用于后续步骤中。

在另一个烧瓶中，向中间体2，HCl(141mg，0.483mmol)于THF(5ml)中的混悬液中添加DIEA(0.084ml，0.483mmol)及三甲基甲硅烷基氰化物(0.644ml，4.83mmol)。在室温搅拌所得溶液10分钟，随后用如上得到的酰氯于THF(5ml)中的溶液处理。在50℃搅拌混合物1.5小时。浓缩反应混合物，随后添加三氟乙醇(10ml)。经由快速色谱(固体加载于上)(0-100％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体24(86mg，39％产率)。MS(ESI)m/z:459.0(M+H)⁺；¹HNMR:(400MHz，CDCl₃)δppm9.91(s，1H)，8.46(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(brd，J＝7.9Hz，1H)，4.47(sxt，J＝8.2Hz，1H)，3.83(quin，J＝8.5Hz，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.63-2.34(m，5H)，2.17(dd，J＝10.8，8.8Hz，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.60(s，3H)。

2）制备(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸。

将2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸(0.796mmol)及(R)-3-氟吡咯烷，HCl(250mg，1.99mmol)置于压力小瓶中。随后添加NMP(3.0ml)及DIEA(0.695ml，3.98mmol)。将压力小瓶盖好且在130℃搅拌反应混合物4小时。再在130℃搅拌反应混合物14小时。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，用水(3×50ml)、盐水(1×5ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，将残余物溶于MeOH(7.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(2.39ml，2.39mmol)。在50℃搅拌反应混合物1小时。用TFA(0.184ml，2.39mmol)酸化反应混合物，减压除去溶剂且经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色吸湿性固体状的中间体23(80mg，29％产率)。

主要参考资料

[1](CN106817899)作为ROCK抑制剂的螺环庚烷