[(5-噻唑基)甲基]-(4-硝基苯基)碳酸酯是一种重要的有机合成中间体，具有广泛的应用前景。本文将详细介绍该化合物的合成方法和提纯技术，为实验室或工业生产中制备高纯度的[(5-噻唑基)甲基]-(4-硝基苯基)碳酸酯提供实用的操作指南。
简介：艾滋病是人类历史上危害最深广、灾难最严重的传染病之一，到目前为止仍是一种致命的传染性疾病。艾滋病的死亡率几乎高达100％，现有药物只能延缓疾病进展，降低血液中病毒水平。蛋白酶抑制剂是当今治疗艾滋病的必备药物，其中利托那韦是最有效的一种蛋白酶抑制剂之一，[(5-噻唑基)甲基]-(4-硝基苯基)碳酸酯(NCT)是合成抗艾滋病药物利托那韦的重要中间体。
[(5-噻唑基)甲基]-(4-硝基苯基)碳酸酯反应物物性： (1) 对硝基苯基氯甲酸酯(4-Nitrophenyl chloroformate)，化学式： C7H 4Cl NO 4，CAS:7693-46-1，熔点： 89℃，沸点：283.7(760 Torr),分子量：201.56， 灰白色粉末，水溶性分解，核苷类的羟基及氨基保护试剂，广泛用于药物合成。 (2)5-羟甲基噻唑(5-hydroxymethylthiazole)，化学式：C4H 5NOS，CAS: 38585-74-9，沸点：248.5(760 Torr)，分子量：115.15，淡黄色油状液体，有刺激性气味。
提纯：
1. 目前报道的纯化方法有：（1 ）用V（甲醇）／V（氯仿）＝ 1％～2％的洗脱剂柱层析纯化，这种方法需要大量有机溶剂，操作复杂，不适合工业化生产。
2. 用碳酸钾中和（（5-噻唑基）甲基）-（4-硝基苯基）碳酸酯盐酸盐，然后用乙酸乙酯萃取，分离后在有机相中通入氯化氢气体析出5-羟甲基噻唑活化酯盐酸盐沉淀，然后再用碳酸钾中和氯化氢，用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂得到5-羟甲基噻唑活化酯，此方法步骤繁多，需要大量有机溶剂，收率相对较低。
3. 反应-溶析耦合结晶法提纯。选用甲醇作为主溶剂，碳酸钾水溶液作为反应物和析出剂，测定了物系的溶解度关系，研究了结晶温度、析出剂量、加入方式等操作条件对产品收率和纯度的影响。试验证明，在结晶终点温度为20 ℃V（5 wt％碳酸 钾水溶液）／ V（甲醇）＝3∶1的条件下，采用反应-溶析耦合结晶法可从（（5-噻唑基）甲基）-（4-硝基苯基）碳酸酯盐酸盐含量为93.42％的原料中结晶得到纯度为99.81％的（（5-噻唑基）甲基）-（4-硝基苯基）碳酸酯产品，收率可达93.72％。
制备：
1. 方法一
以对硝基苯酚和碳酸二甲酯为反应原料,以二甲苯为溶剂,在酸性环境下回流发生酯交换反应生成对硝基苯基-甲基碳酸酯,然 后加入5-羟甲基噻唑回流反应,经浓缩、结晶得到NCT：[(5-噻唑基)甲基]-(4-硝基苯基)碳酸酯。
2. 方法二
将21g对硝基苯基氯甲酸酯溶于75ml乙酸乙酯中得到溶液1，冷却到-5℃。 取0.4g吡啶溶于18ml乙酸乙酯中，然后加入到溶液1中得到溶液2，将溶液2 保温在-5±5℃，搅拌1h，搅拌结束后，取10g 5-HMT溶于75ml乙酸乙酯中，得到溶液3，将溶液3滴加到溶液2中，滴加时间为30-40min，维持反应温度为 -5±3℃。滴加结束后将反应温度升高到0±5℃，搅拌24h，反应结束后，过滤， 固体用冷的乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，然后在40±5℃干燥。在其他条件不变的情况下，改变对硝基苯基氯甲酸酯与5-HMT的物料比，重复上述实验。对硝基苯基氯甲酸酯： 5-HMT(w/w)为：1:1，1.2:1，1.4:1，1.6:1， 1.8:1，2:1。 在确定最佳物料比后，改变反应温度和反应时间，重复上述实验。
分析方法: 用流动相在超声清洗器作用下溶解，采用液相色谱法分析产物的含量。色谱条件为：4.6mm×150mm C18色谱柱；流动相为乙腈/0.05M磷酸二氢钾缓冲溶液 (45/55,v/v)，紫外检测波长为205nm。
参考文献：
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