如何合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑? ¹

3-甲基-6-硝基-1H-吲唑是帕唑帕尼的重要中间体，帕唑帕尼是一种口服血管生成抑制剂，可干扰顽固肿瘤的生长和存活。它通过靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，抑制肿瘤供血的新血管生成。

目前，合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的方法主要有传统釜式亚硝酸钠高温重氮化环化反应和有机亚硝酸酯重氮环化。

微通道反应器合成方法

采用微通道反应器合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的方法如下：

步骤一：将2-乙基-5-硝基苯胺溶于乙酸中，配成质量浓度为22％的溶液，同时准备质量浓度为30％的亚硝酸钠水溶液作为反应物料。通过计量泵将反应物料通入微通道反应器中进行预热。控制2-乙基-5-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.3，控制2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液流速为20mL/min，控制亚硝酸钠水溶液流速为6.2mL/min。将2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液打入第一块微通道模块预热模块中，保持温度为45℃。2-乙基-5-硝基苯胺的乙酸溶液和亚硝酸钠溶液分别用各自的计量泵打入第二块混合模块内进行混合。

步骤二：继续通过一系列增强传质型微通道模块和直流型微通道模块，完成反应过程。反应温度为45℃，反应停留时间为90秒，产物从反应器的出口流出。

步骤三：将产物预冷处理至10℃，然后在搅拌下加入冰水中，过滤。滤饼经冰水洗涤后，加入甲苯中打浆1个小时。甲苯洗涤2次后，烘干得到亮黄色固体3-甲基-6-硝基-1H-吲唑。

参考文献

[1] CN201811604916.2 一种微通道重氮反应合成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的方法