本研究旨在探讨如何合成2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪方法，希望通过这项研究为合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
背景：2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪最早被用作合成肽键过程中的偶合试剂,其偶合效率和收率高,而且能够保持反应物原有的旋光性,被认为是一种稳定的而且活性肽偶合试剂,也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合试剂,二取代三嗪的价格较低廉。
目前,二取代三嗪的合成方法主要有两种。一种是用三聚氯氰、碳酸钠、甲醇和水作为原料合成 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,此合成反应过程需加热回流,副产物单取代三嗪和三取代三嗪的含量高 ;另一种是用三聚氯氰、甲醇钠作为原料,甲苯作溶剂合成2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,此方法缺点是单取代三嗪和三取代三嗪的含量高,用作溶剂的甲苯毒性大,后处理比较麻烦,不适合工业化生产。
合成：
1. 方法一：
包括甲氧基化反应、蒸馏、稀释结晶、抽滤/洗涤、干燥、重结晶、过滤、干燥步骤：反应釜中投入甲醇，碳酸氢钠，分批慢慢投入氰脲酰氯，然后分阶段升温至甲醇回流，蒸馏回收大部分甲醇，蒸馏剩余物投入水析釜中结晶、抽滤，固相加水洗涤、抽滤、干燥得粗品，粗品加入庚烷重结晶、过滤、固相烘干即得成品。。具体步骤如下：
（1）甲氧基化反应：向反应釜中投入甲醇、碳酸氢钠，搅拌下分批慢慢投入氰脲酰氯，然后分阶段升温至甲醇回流，反应4-6小时；（2）蒸馏：甲氧基化反应结束后，蒸馏回收大部分甲醇；（3）稀释结晶：蒸馏剩余物投入水析釜中加水稀释结晶；（4）抽滤/洗涤、干燥：结晶固相加水洗涤、抽滤，干燥得粗品；（5）重结晶、过滤、干燥：粗品加入庚烷重结晶、过滤，液相经蒸馏回收庚烷，固相烘干即得成品2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
该工艺甲醇溶剂回收后用中间贮罐贮存，仅有少量无组织废气排放；甲醇溶剂回收均在反应釜内进行且可以重复利用，降低了企业生产成本。
2. 方法二：
以三聚氯氰和甲醇钠固体为反应原料，N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，通过逐步升温制得2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪粗品，最后通过庚烷重结晶进行纯化。
(1)2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品的制备：先向反应釜中加入N,N?二甲基甲酰胺和三聚氯氰，待三聚氯氰完全溶解后反应釜降温至5?10℃，然后加入甲醇钠固体，加完后室温下反应1?2h，再升温至回流反应2?3h，反应结束后向反应液中加入大量水，过滤，所得固相加水洗涤、抽滤，最后经烘干后即得2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品；(2)2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品的纯化：将所得粗品溶解于庚烷中进行重结晶，过滤，液相经蒸馏回收庚烷，固相烘干即得2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪。
该方法通过控制反应温度来进行产品的制备，收率达到91％；后处理简单，通过庚烷重结晶提高产品纯度，纯度达到99.5％，并且庚烷的回收套用可降低生产成本。
3. 方法三：
（1）：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；（2）：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；（3）：将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。
该方法所使用的原料价格低廉，生产材料成本降低，其工艺操作简单，目标产物收率高，更适合工业化生产。
参考文献：
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