本文将介绍2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在化学合成等领域的应用具有重要意义。
背景：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛是合成匹伐他汀钙的重要中间体。
匹伐他汀钙英文名称 Pitavastatin Calcium Tablets,化学名称:(+)-双[0002][(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基 -4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸}钙,类白色片,除去包衣后为类白色。匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物,对HMG-COA还原酶抑制作用强,呈肝细胞选择性,同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点,被制药界誉为“超级他汀”。在众多他汀药物中,匹伐他汀由于其用于对高脂血症和家族性高胆固醇血症以及伴发非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者的长期治疗因其较小剂量即能达到强效降脂效果,用药剂量和调脂效果均优于普伐他汀和阿托伐他汀,不良反应与其他他汀类药物基本持平,具有明显临床优势，且上市时间短,市场发展潜力大。
文献报道的化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的合成方法主要有两种:1)2-氨基-4′-氟二苯甲酮(2)与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(3)缩合得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯(4),再用二异丙基氢化铝还原得2-环丙基-4-(4′-氟苯基)-3-喹啉甲醇,然后选择性氧化醇羟基为醛基得化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛;2)化合物2与 3-环丙基-3-氧代丙腈缩合得2-环丙基-3-氰基-4-(4′-氟苯基)喹啉,再选择性还原氰基为醛基得化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛。上述两种方法都有不足之处:方法1步骤较多,总收率较低;方法2中氰基还原为醛基一步收率仅36%～43%,且难以提纯。
合成优化：
1. 2-环丙基-4-(4′-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯(4)的合成
将43 g(0.2 mol)2-氨基-4′-氟二苯甲酮(2)和500 mL无水甲苯形成的溶液倒入带有分水器的反应瓶中,依次加入34 g(0.22 mol)3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(3)和1 mL浓硫酸,加热回流持续 24 h,期间不断分水。用质量分数5%的碳酸钠水溶液(500 mL×2)洗涤反应液,干燥,浓缩,甲苯∶石油醚(1∶20,V∶V)重结晶,得白色固体59.5 g,收率88.8%,纯度97.8%(HPLC测得)。m.p.73～75 ℃。
2. 2-环丙基-4-(4′-氟苯基)-3-喹啉甲醛(1)的制备
将50 g(0.15 mol)化合物4溶解于600 mL无水THF中,冷却至-78 ℃,慢慢滴加含有4.6 g(0.12 mol)LiAlH4的50 mL无水THF溶液,约30 min加完,继续搅拌2 h,慢慢滴加20 mL醋酸。减压除去THF,加入400 mL氯仿,有机层依次用 1 mol/L盐酸(100 mL)、水(160 mL×2)洗涤,干燥,浓缩,用乙醇重结晶两次,得淡黄色固体 31.7 g,收率73%,纯度98.2%(HPLC测得)。m.p.151～152 ℃。
参考文献：
[1]单继雷,汤旗,李志裕等. 匹伐他汀钙中间体的合成工艺改进 [J]. 精细化工中间体, 2008, (05): 27-29. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2008.05.009
[2]方正,杨照,韦萍等. 匹伐他汀中间体的合成工艺改进 [J]. 化学试剂, 2008, (01): 65-66. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2008.01.003
[3]黄河三角洲京博化工研究院有限公司. 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法:CN201310120057.0[P]. 2013-07-17.
1
